Рибомустин – описание препарата, инструкция по применению, отзывы

Противоопухолевый препарат с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo – на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

— хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена);

— индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-й линии.

порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій 100 мг; флакон (флакончик), пачка картонна 1;

порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій 100 мг; флакон (флакончик), пачка картонна 5;

порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій 25 мг; флакон (флакончик), пачка картонна 1;

порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій 25 мг; флакон (флакончик), пачка картонна 5;

порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій 25 мг; флакон (флакончик), пачка картонна 10;

порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій 25 мг; флакон (флакончик), пачка картонна 20;

Розподіл

Після одноразової 30-хвилинної в / в інфузії бендамустіна в дозі 120 мг / м2 поверхні тіла бета-фаза елімінації (T1 / 2β) становить 28.3 хв. Vd при 30-хвилинній в / в інфузії становить 19.3 л, при подальшому систематичному введенні і досягненні рівноважної концентрації Vd складає від 15.8 до 20.5 л. У системному кровотоці бендамустін активно зв'язується з білками плазми (> 95%), головним чином, з альбуміном.

Здатність бендамустіна до зв'язування з білками плазми крові не порушується при низьких концентраціях альбуміну в плазмі крові, у пацієнтів у віці старше 70 років і при пізніх стадіях пухлин.

Метаболізм

Бендамустіна гідрохлорид метаболізується переважно в печінці. Основним шляхом виведення бендамустіна гідрохлориду з організму є його гідроліз з утворенням моногідроксі- і дігідроксібендамустіна. В освіті гамма-гідроксібендамустіна (М3) і N-десметілбендамустіна (М4) в печінці задіяний ізофермент СYР1А2 цитохрому Р450. In vitro бендамустін не пригнічує СYР1А4, СYР2С9 / 10, СYР2D6, СYР2Е1 і СYР3А4.

Виведення

Середнє значення загального кліренсу після 30-хвилинної в / в інфузії препарату 12 суб'єктам у дозі 120 мг / м2 поверхні тіла склало 639.4 мл / хв. Близько 20% введеної дози препарату екскретувалось нирками протягом 24 год.

Кількість екскретіруючого з нирками незміненого бендамустіна і його метаболітів розташовується в порядку убування наступним чином: моногідроксібендамустін> бендамустін> дігідроксібендамустін> окислений метаболіт> N-десметілбендамустін.

З жовчю виводяться переважно полярні метаболіти.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

При 30-70% пухлинному ураженні печінки і незначно зниженій функції печінки (сироватковий білірубін <1.2 мг / дл), фармакокінетика не мала значущих відмінностей від такої у пацієнтів з нормальною функцією печінки і нирок відносно Cmax, Tmax, AUC, T1 / 2β, Vd і виведення.

Фармакокінетичні параметри у пацієнтів з КК> 10 мл / хв, у т.ч. перебувають на діалізі, не відрізнялися істотно від таких у пацієнтів з нормальною функцією нирок відносно Cmax, Tmax, AUC, T1 / 2β, Vd і виведення.

Пацієнти старше 84 років не включалися в дослідження фармакокінетики бендамустіна, в осіб старше 18 і молодше 84 років фармакокінетичні параметри значимо не розрізнялися.

Не виявлено відмінностей у фармакокінетиці залежно від раси.

Препарат протипоказаний при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування).

На підставі фармакокінетичних даних, немає необхідності в корекції дози у пацієнтів з КК> 10 мл / хв.

— Помірна і виражена печінкова недостатність;

- Жовтяниця;

- Кількість нейтрофілів менше 1 500 / мкл та / або тромбоцитів менше 75000 / мкл;

- Хірургічні втручання менш ніж за 30 днів до початку терапії;

- Інфекції, особливо супроводжуються лейкоцитопенія;

- Дитячий вік (відсутність даних щодо ефективності і безпеки);

- Вагітність;

- Період лактації (грудного вигодовування);

- Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якого з допоміжних компонентів або їх непереносимість.

З обережністю слід призначати препарат при легкій печінковій недостатності, при порушеннях функції нирок.

Пацієнти з наявністю в анамнезі серйозних кардіологічних захворювань (інфаркт міокарда, епізоди ішемії, аритмія) потребують ретельного моніторингу водно-електролітного балансу, особливо калію, і контролі ЕКГ в процесі терапії Рібомустіном.

При аналізі даних з безпеки в залежності від статі або раси не було виявлено клінічно значущих відмінностей.

Небажані реакції перераховані за частотою їх реєстрацію відповідно до такої градації: часто (від ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до <1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до <1/1000), частота невідома (наявні дані не дозволяють визначити частоту).

З боку системи кровотворення: дуже часто - лейкопенія, нейтропенія, лімфоцитопенія, анемія, тромбоцитопенія; часто - кровотечі; дуже рідко - гемоліз.

З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, анорексія, запалення слизових оболонок ШКТ, біль у животі, диспепсія; часто - діарея, запор, гастроезофагеальний рефлюкс, сухість у роті, підвищення активності АЛТ, АСТ, ЛФ, концентрації білірубіну; дуже рідко - геморагічний езофагіт, шлунково-кишкова кровотеча.

З боку серцево-судинної системи: часто - аритмія, тахікардія, зниження АТ; нечасто - випіт в порожнині перикарда; рідко - гостра судинна недостатність; дуже рідко - інфаркт міокарда, серцево-легенева недостатність, флебіт.

З боку дихальної системи: часто - порушення функції дихання, кашель, задишка, свистяче дихання, назофарингіт; дуже рідко - фіброз легенів, первинна атипова пневмонія.

З боку нервової системи: дуже часто - головний біль, запаморочення, безсоння; часто - порушення смаку, тривожність, депресія; рідко - підвищена сонливість, Афоня; дуже рідко - парестезія, периферична сенсорна невропатія, антіхолінергіческій синдром, атаксія, енцефаліт.

Дерматологічні реакції: дуже часто - алопеція; часто - шкірний висип, свербіж шкіри, сухість шкіри, підвищена нічна пітливість, гіпергідроз; дуже рідко - еритема, дерматит, свербіж, макулопапульозний висип.

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - біль у спині; часто - артралгія, біль у кінцівках, біль у кістках.

Алергічні реакції: часто - реакції гіперчутливості (алергічний дерматит, кропив'янка); рідко - анафілактичні / анафілактоїдні реакції; дуже рідко - анафілактичний шок.

З боку статевої системи: часто - аменорея; дуже рідко - безпліддя.

Місцеві реакції: часто - біль у місці ін'єкції, еритема; рідко - некроз навколишніх тканин.

Інші: дуже часто - підвищення температури тіла, озноб, посилення болю, слабкість, підвищена втома, зниження маси тіла, дегідратація, приєднання вторинних інфекцій, гіперурикемія; часто - периферичні набряки, гіпокаліємія; рідко - сепсис; дуже рідко - синдром лізису пухлини.

При індивідуальному підборі дози слід керуватися даними спеціальної літератури.

Рібомустін призначений для в / в введення.

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

Рібомустін вводять у дозі 100 мг / м2 поверхні тіла в / в у вигляді 30-хвилинної інфузії в 1 і 2 дні кожного 28-денного циклу (до 6 циклів).

У випадку розвитку гематологічної токсичності 3-4 ступеня або негематологічної токсичності ≥ 2 ступеня вираженості введення Рібомустіна має бути відкладено як мінімум до відновлення показників абсолютної кількості нейтрофілів ≥ 1000 / мкл і кількості тромбоцитів ≥ 75000 / мкл та / або зниження ступеня вираженості негематологічної токсичності до 1 ступеня і менше.

Модифікація доз при гематологічній токсичності: при розвитку токсичності 3-4 ступеня доза препарату при наступних циклах повинна бути знижена до 50 мг / м2. У разі повторного виникнення гематологічної токсичності 3-4 ступеня доза препарату повинна бути знижена до 25 мг / м2.

Модифікація доз при негематологічній токсичності: при клінічно виражених ознаках 3-4 ступеня токсичності дозу Рібомустіна при наступних циклах слід знизити до 50 мг / м2.

Неходжкінська лімфома

Монотерапія: Рібомустін вводять у дозі 120 мг / м2 у вигляді 60-хвилинної інфузії в 1 і 2 дні кожного 21-денного циклу (до 8 циклів).

Модифікація доз при гематологічній токсичності: при розвитку токсичності 4 ступеня доза препарату при наступних циклах повинна бути знижена до 90 мг / м2. У разі повторного виникнення гематологічної токсичності 4 ступеня доза препарату повинна бути знижена до 60 мг / м2.

Модифікація доз при негематологічній токсичності: при розвитку токсичності 3-4 ступеня дозу Рібомустіна при наступних циклах слід знизити до 90 мг / м2. У разі повторного виникнення негематологічної токсичності 3-4 ступеня доза препарату повинна бути знижена до 60 мг / м2.

Комбінована терапія: Рібомустін вводять у дозі 60 мг / м2 поверхні тіла в / в у вигляді 30-хвилинної інфузії щодня з 1-го по 5-й дні, вінкристин - в / в в 1-й день, преднізолон - у дозі 100 мг / м2 в / в щодня з 1-го по 5-й дні кожного 21- денного циклу.

Застосування у пацієнтів з порушенням функції печінки

На підставі фармакокінетичних даних, немає необхідності в корекції дози у пацієнтів з нормальною функцією печінки (концентрація білірубіну в сироватці крові <1.2 мг / дл). При легкому ступені печінкової недостатності препарат слід застосовувати з обережністю. При помірній (активність АЛТ і / або АСТ в 2.5-10 разів вище ВМН або концентрація сироваткового білірубіну вище ВМН в 1.5-3 рази) або тяжкій печінковій недостатності (концентрація білірубіну в сироватці крові> 3 × ВМН) бендамустін застосовувати не можна.

Застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок

На підставі фармакокінетичних даних, немає необхідності в корекції дози у пацієнтів з КК> 10 мл / хв.

Правила приготування розчину для інфузій

Вміст флакона 25 мг розводять у 10 мл води для ін'єкцій і струшують до повного розчинення.

Вміст флакона 100 мг розводять у 40 мл води для ін'єкцій і струшують до повного розчинення.

Отриманий безбарвний прозорий концентрат містить 2.5 мг / мл бендамустіна. Після 5-10 хвилинної експозиції необхідна доза Рібомустіна розчиняється в 500 мл 0,9% розчину натрію хлориду для інфузії. Хімічна та фізична стабільність даного розчину зберігається протягом 5 год при кімнатній температурі та 5 днів при зберіганні в холодильнику.

З мікробіологічної точки зору препарат слід вводити відразу ж після приготування розчину, якщо метод розведення не виключає можливості його мікробного обсіменіння.

Якщо готовий до використання препарат не вводиться відразу ж після приготування, відповідальність за час і умови зберігання готового розчину несе той, хто його приготував.

При застосуванні максимальної одноразової дози 280 мг / м2 у пацієнтів на 7-21 день спостерігалися порушення на ЕКГ, включаючи подовження інтервалу QT, синусова тахікардія, зміни сегмента ST і зубця T і блокада передньої гілки лівої ніжки пучка Гіса.

Специфічний антидот невідомий. У разі можливого передозування слід ретельно спостерігати за пацієнтом, включаючи моніторинг гематологічних показників і показників ЕКГ. Лікування симптоматичне. Діаліз малоефективний.

Ніяких спеціальних досліджень лікарської взаємодії не проводилось.

Активні метаболіти бендамустіна, гамма-гідроксібендамустін (М3) і N-десметил-бендамустін (М4) утворюються під дією CYP1A2. Інгібітори CYP1A2 (наприклад, флувоксамін, ципрофлоксацин) потенційно можуть збільшити концентрацію бендамустіна і зменшити концентрацію активних метаболітів у плазмі крові. Індуктори CYP1A2 (наприклад, омепразол, куріння) потенційно можуть зменшити плазмові концентрації бендамустіна і збільшити концентрацію його активних метаболітів в плазмі крові. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні інгібіторів або індукторів CYP1A2 або розглянути можливість альтернативного лікування.

Бендамустін в комбінації з іншими мієлосупресивними препаратами підсилює ефект придушення кісткового мозку і токсичні властивості. Як і інші цитостатики бендамустін пригнічує вироблення антитіл, посилюючи ризик інфекції при вакцинації.

Лікування Рібомустіном слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами.

На тлі терапії слід регулярно, як мінімум один раз на тиждень контролювати показники периферичної крові та показники активності печінкових ферментів.

Зниження лейкоцитів, нейтрофілів і тромбоцитів, як правило спостерігається на 14-20 день, відновлення - через 3-5 тижнів.

При використанні Рібомустіна відзначено зміна функції нирок, тому під час лікування необхідно забезпечити ретельний моніторинг функції нирок.

У разі екстравазації інфузію слід негайно припинити з наступним охолодженням місця введення і підняттям руки, де сталася екстравазація. Залишившись препарат повинен бути введений в іншу вену.

Бендамустін володіє тератогенною і мутагенною дією. Пацієнтам на фоні терапії і як мінімум протягом 6-ти місяців після його закінчення слід використовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку лікування у зв'язку з ризиком безпліддя, обумовленим застосуванням даного препарату.

При попаданні на шкіру та слизові оболонки необхідно промити їх водою з милом.

У захищеному від світла місці, при температурі не вище 25 ° C.

36 мес.