Дилатационная кардиомиопатия: генетические и молекулярные аспекты развития заболевания.

Д.В. Рябенко.

Национальный научный центр "Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско" АМН Украины, г. Киев.

За последние десятилетия был достигнут значительный прогресс в понимании патогенетических механизмов кардиомиопатий (КМП). Внедрение новых технологий позволило уточнить и значительно расширить эту группу заболеваний [18]. При этом, среди всех видов КМП доминирует дилатационная КМП (ДКМП). По данным аутопсии (при 90-процентном показателе вскрытий), причиной 3,7 % всех смертей от сердечно-сосудистых заболеваний являются различного рода КМП, среди которых 60 % составляет ДКМП [1].

Истинная частота встречаемости ДКМП до настоящего времени точно не известна. По данным литературы, распространенность ДКМП может составлять от 5 до 10 случаев на 100 тыс. населения [1, 80].

До настоящего времени ДКМП представляет серьезную медико-социальную проблему. Прогноз больных с ДКМП остается неблагоприятным. Большинство таких пациентов умирает в течение первых трех лет от начала появления симптомов заболевания, еще 4–10 % пациентов умирает ежегодно в результате прогрессирования заболевания [2, 18, 37].

В настоящее время уже не вызывает сомнений, что ДКМП является интегральным финальным фенотипом гетерогенной группы заболеваний сердца [77].

Согласно современным представлениям выделяют две основные формы ДКМП:

1) спорадическую – заболевание, которое не является наследуемым. К развитию данной формы ДКМП могут приводить идиопатические миокардиты (до 12 % случаев), аутоиммунные заболевания, заболевания венечных артерий (до 11 % случаев), другие (около 31 %) факторы: метаболические нарушения, токсические воздействия (алкоголь, антрациклиновые антибиотики и др.);

2) наследственную (фамильную или семейную) – заболевание, которое является наследственным.

Внимание исследователей направлено на изучение семейных форм ДКМП. Во многих странах мира были созданы центры, которые изучают наследственные заболевания и проводят исследования по выявлению генетических мутаций, в том числе и при ДКМП. Это явилось одной из причин, обусловивших значительный рост частоты выявления семейных форм ДКМП за последние годы. Кроме того, данные, полученные в результате генетических исследований, позволяют утверждать, что в 20–30 % (по некоторым данным до 50 %) случаев идиопатическая ДКМП представляет собой заболевание, в основе которого лежат различные генетические нарушения. Идентификация генов, ответственных за развитие семейной ДКМП, представляет очень трудную задачу. Однако разработка и внедрение молекулярно-генетических методов исследования миокарда позволили не только выяснить вклад наследственных факторов и возникающих мутаций в развитие ДКМП, но и определить, что заболевание является генетически гетерогенным [72, 77].

На сегодняшний день установлено, что в основе развития ДКМП лежат мутации генов, кодирующих очень широкий спектр различных белков:

I. Гены, кодирующие структурные белки:

1) белки цитоскелета (дистрофин, ДАГ-комплекс, ламинина, саркогликановый комплекс; винкулин и его изоформа метавинкулин, десмин, титин, небулин, LIM-белок, Cypher/ZASP);
2) саркомерные белки (актин, b-миозин, тропонины Т, I и С, миозин-связывающий белок С;
3) белки ядерной оболочки (ламины А и С).

II. Гены, кодирующие транскрипционные факторы (CREB белок).

III. Гены-модификаторы – гены, которые кодируют белки, принимающие участие в сигнальной трансдукции, репарации ДНК, регуляции метаболизма и ионного гомеостаза (гены HLA; гены, кодирующие ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), b-адренорецепторы, аденозинмонофосфатдеаминазу-1, гемохроматозассоциированный ген (HFE)).

Отдельную группу среди наследственных ДКМП составляют заболевания, обусловленные мутациями в митохондриальных ДНК (7,7–10 % случаев).

Мутации в генах, кодирующих структурные белки

Белки цитоскелета

На сегодняшний день известно, что развитие фенотипа ДКМП может быть обусловлено мутациями целого ряда генов, локализованных в Х-хромосоме.

Дистрофин-ассоциированный гликопротеиновый комплекс

Основная функциональная роль дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса (ДАГ-комплекса) – обеспечение связи между актином, сарколеммой и внеклеточным матриксом миоцитов через ламинин-a2 [45, 50, 51]. В состав ДАГ-комплекса входят дистрофин, кавеолин-3, синтрофин, дистробревин, саркоспан и несколько субкомплексов: дистрогликановый (a-дистрогликан и b-дистрогликан), саркогликановый (a-, b-, g- и d-саркогликаны).

Мутации гена дистрофина

Дистрофин – один из первых белков, мутации гена которого стали ассоциировать с развитием ДКМП. Дистрофин относится к группе цитоскелетных белков (соединяет цитоскелет с внеклеточным матриксом) и играет важную роль во внутриклеточной организации ультраструктур кардиомиоцитов (КМЦ), стабилизации сарколеммы и передаче сокращений.

На сегодняшний день известны несколько типов мутаций в разных областях гена дистрофина. Одной из первых была выявлена мутация в локусе Xp21 Х-хромосомы [82]. Кроме того, идентифицированы дупликация области от экзона 2 до экзона 7, вставки в интроне 11, точечные мутации в экзонах 9 или 29, а также делеции в области от экзона 48 до экзона 51 [21]. Мутации гена дистрофина чаще всего ассоциируются с развитием мышечных дистрофий Дюшена и Беккера. В 65 % случаев обе формы периферической миопатии обусловлены делециями в экзонах 48-49 и 49-51. В результате таких мутаций происходит снижение, а иногда и полное исчезновение, уровня белка в миоцитах [54, 57]. У части больных наряду с проявлениями периферических мышечных дистрофий выявляется поражение сердечной мышцы [56]. Это так называемая ДКМП при периферических миопатиях.

Однако в ряде случаев мутации в этом же локусе Xp21 ассоциируются с развитием изолированного фенотипа ДКМП, который называют Х-сцепленная ДКМП [10]. При этом, до 25 % таких мутаций специфично нарушают экспрессию М-изоформы дистрофина. К таким мутациям относят вставку L1 в экзоне 1 М-изоформы, точечную мутацию в 3’-сплай-синговом сайте экзона 1 и делецию, в результате которой передвигаются М-промотер, экзон 1 и часть интрона 1 [53, 57, 88].

Субклинические признаки данного заболевания у подавляющего большинства больных выявляются в молодом возрасте (у 59 % больных в возрасте 6–10 лет) [3]. Заболевание чаще проявляется у мужчин и характеризуется быстро прогрессирующим течением. Однако различные проявления миокардиальной дисфункции (от незначительных нарушений до манифистирующих с исходом в ДКМП) могут быть и у женщин, которые являются носителями данной мутации [54, 65].

Сегодня, кроме вышеназванных вариантов ДКМП (ДКМП при периферических миопатиях и Х-сцепленная ДКМП), выделяют также синдром Барта. Это заболевание значительно менее известно.

При синдроме Барта идентифицирован широкий спектр мутаций (делеции, вставки, нонсенс и смысловые мутации) в длинном плече Х-хромосомы в локусе Xp28 гена G4.5, который кодирует семейство белков – тафаззинов [16]. Известно, что данные белки в большом количестве присутствуют в клетках миокарда и скелетной мускулатуры. Достаточно хорошо изучена характеристика их на молекулярном уровне, однако до сих пор окончательно не выяснены их функциональные особенности.

Мутации в гене G4.5, вызывающие синдром Барта, ассоциируются с тремя различными фенотипами:

1. Х-сцепленная инфантильная ДКМП. Заболевание развивается в результате делеции, которая затрагивает экзон 8 гена G4.5 и приводит к полному исчезновению белков семейства тафаззинов [16].

2. Х-сцепленный эндокардиальный фиброэластоз [16]. Заболевание связывают с мутацией, затрагивающей консервативную область экзона 10 гена G4.5 и характеризуется развитием КМП, нейтропении и митохондриальных нарушений.

3. Х-сцепленная форма изолированного "некомпактного" миокарда [13]. Данная форма определяется мутацией (Gly197Arg) в консервативной области экзона 8 гена G4.5.

Первые два фенотипа заболевания проявляются в раннем детском возрасте и характеризуются частым развитием внезапной смерти. Патологические изменения сердца при третьем варианте синдрома Барта выявляются при эхокардиографическом исследовании плода уже на 24–30-й неделе гестационного периода. Заболевание проявляется в раннем детском возрасте (до одного года) и характеризуется частым развитием нарушений сердечного ритма и внезапной смерти.

Помимо изменений в гене дистрофина, к развитию фенотипа ДКМП могут также приводить мутации в генах и других представителей ДАГ-комплекса.

Мутации генов саркогликанового комплекса (саркогликанопатии)

Мутации генов саркогликанового комплекса (саркогликанопатии) чаще всего обусловливают развитие тазово-плечевых мышечных дистрофий, однако в 10–30 % случаев у таких пациентов может развиваться фенотип ДКМП [9, 83].

Саркогликаны (a-, b-, g- и d-саркогликаны) – белки очень тесно связанные друг с другом. Поэтому мутации в гене, кодирующем один из протеинов данного комплекса, нередко вызывают частичный или тотальный дефицит всех четырех белков.

На сегодняшний день у больных с семейной ДКМП выявлены мутации гена a-саркогликана. Этот протеин еще называют адалином. Дефицит адалина (адалинопатия) может быть связан с мутациями в генах, картированных на разных хромосомах: на хромосоме 17, на хромосоме 13q12 (кодирует дистрофин-ассоциированный белок массой 35 кД или g-саркогликан) и на хромосоме 4q12 (кодирует белок массой 43 кД или b-саркогликан). Обычно развитие ДКМП в таких случаях ассоциируется с тяжелыми аутосомно-рецессивными мышечными дистрофиями (LGMD, SCARMD).

В то же время у двух пациентов с мышечной дистрофией (LGMD) и фенотипом ДКМП были выявлены две разные мутации гена b-саркогликана.

У одного больного с 15-летнего возраста диагностирована мышечная дистрофия нижних конечностей, а в возрасте 23 лет – развитие ДКМП. У этого пациента была обнаружена дупликация 8 пар оснований (383^384 ins 376-383). Больной умер в результате острой сердечной недостаточности в возрасте 27 лет [9].

У второго больного наряду с вышеописанной мутацией была также выявлена делеция из 4 пар оснований (GAGT) в сплайсинговом донорном сайте интрона 2. У этого пациента первые признаки мышечной дистрофии были зарегистрированы в возрасте 4 лет, а снижение фракции выброса левого желудочка до 40 % – в возрасте 10 лет. К 15 годам были зафиксированы дальнейшее снижение фракции выброса ЛЖ до 15 % и развитие частых нарушений сердечного ритма. Смерть пациента наступила в результате прогрессирования сердечной недостаточности и развития отека легких.

При ДКМП также известны мутации, которые затрагивают ген d-саркогликана (SGCD). У 4 пациентов со спорадической идиопатической ДКМП генетический анализ выявил делеции в экзоне 9 в кодоне 238 гена d-саркогликана. Известно, что данный кодон кодирует лизин [83].

Кроме того, в экспериментальных исследованиях было выявлено, что развитие ДКМП у сирийских хомячков может быть обусловлено также делецией экзона 1 гена SGCD. Данный тип мутации приводил к полному исчезновению белка d-саркогликана и развитию аутосомно-рецессивной ДКМП. Гибель экспериментальных животных наступала в результате прогрессирования сердечной недостаточности.

Винкулин и его изоформа метавинкулин

Мутации в генах цитоскелетного белка винкулина и его изоформе метавинкулине ассоциированы с развитием ДКМП [62]. Ген винкулина (VCL) картирован на хромосоме 10q22.1-q23. В КМЦ винкулин и метавинкулин локализуются в интеркалярных дисках и подсарколеммальных костамерах, то есть в участках трансмиссии сократительного импульса. В этих участках винкулин и метавинкулин взаимодействуют с a-актинином, талином и g-актином и формируют микрофиламентозную сеть, связывающую цитоскелет с сарколеммой.

При генетическом обследовании 350 неродственных пациентов с ДКМП было выявлено смысловую мутацию (Arg975Trp) и одну делецию из 3 пар оснований (Leu954del) в гене, который кодирует данные белки [62]. Результатом таких мутаций явилось изменение метавинкулин опосредованного поперечного соединения актиновых филаментов.

Десмин

При ДКМП выявлены мутации в гене, кодирующем десмин (DES) [30]. Десмин – белок цитоскелета, который участвует в формировании промежуточных филаментов III класса во всех типах мышечной ткани. Эти филаменты образуют соединение между ядерной и плазматической мембранами. Десмин также обнаружен в составе Z-дисков и интеркалярных дисков и играет существенную роль в прикреплении и стабилизации саркомеров.

При семейной ДКМП в экзоне 8 DES гена была выявлена смысловая мутация (Ile451Met) – нуклеотидная замена цитозина на гуанин [43]. Экспериментальные исследования показали, что при полном отсутствии экспрессии гена десмина, у мышей наблюдается дезорганизация миофибрилл, дегенерация КМЦ, прогрессирующая дилатация полости желудочков сердца и их систолическая дисфункция.

С развитием десмин-обусловленных ДКМП также связывают мутации гена ab-кристаллина (CRYAB) [30, 49, 89]. Альфа-бета-кристаллины образуют растворимые мультимеры, которые функционируют как шаперон, обеспечивая фолдинг и транслокацию белков.

При семейной аутосомно-доминантной форме десмин-обусловленной мышечной дистрофии, ассоциирующейся с развитием фенотипа ДКМП, в гене CRYAB была выявлена смысловая мутация (Arg120Gly). Эта мутация затрагивает высококонсервативную аминокислоту ab-кристаллинов, что приводит к изменению их первичной, вторичной, третичной и четвертичной структур. В результате этих изменений снижается шапероновая активность данных белков, что, в конечном итоге, приводит к появлению в миоцитах и КМЦ значительных отложений из десмина и ab-кристаллина. Экспериментальные животные с данным типом мутации погибали в результате быстро прогрессирующей сердечной недостаточности [85, 86].

Титин

К генам-кандидатам, обусловливающим раннее развитие ДКМП, также относится ген титина (TTN).

Титин – гигантский белок цитоскелета саркомеров в миоцитах. У позвоночных его количество составляет до 10 % от всех белков цитоскелета в поперечно-полосатых мышцах. Наряду с процессами сборки и организации саркомеров, титин в значительной мере определяет эластичность миофибрилл и обеспечивает передачу сигналов к этим структурам. Ген TTN локализован в локусе CMDIGI на хромосоме 2q31.

Скрининг в семьях с наследственной формой ДКМП выявил две мутации гена TTN. Первая – вставка 2 пар оснований, которая приводит к сдвигу транскрипции и образованию преждевременного стоп-кодона. Эти изменения обусловливают синтез усеченной формы титина. Вторая – смысловая мутация в последовательности иммуноглобулинов в переходной зоне Z-диск/I-полоса [29].

Белки MLP и Cyper/ZASP

В эксперименте было показано, что к развитию фенотипа ДКМП могут приводить мутации генов белков MLP и Cyper/ZASP.

MLP относится к большому семейству цинксодержащих белков с LIM-доменом и участвует в процессах клеточной дифференцировки и пролиферации. У мышей, нокаутных по гену MLP, кодирующему LIM-белок, отмечалось увеличение концентрации Са2+ в цитозоле КМЦ и уменьшение Са2+-индуцированного укорочения мышечных волокон [79]. Такие мыши умирали от прогрессирующей хронической сердечной недостаточности (ХСН) в течение нескольких месяцев после рождения, и в их сердцах была выявлена морфологическая картина ДКМП.

Белок Cyper/ZASP является компонентом вставочных дисков и Z-дисков миофибрилл в миоцитах. У нокаутных по гену Cyper/ZASP мышей выявлена дезорганизация цитоскелета в КМЦ, что приводило к нарушению трансмиссии сократительных импульсов и развитию ДКМП [6, 84].

Наряду с экспериментальными данными большой интерес представляют результаты исследований в японской популяции. Так, у больных с ДКМП была выявлена мутация (D626N) в третьем LIM-домене белка Cyper/ZASP [6].

Тропомодулин

Развитие ДКМП также может быть обусловлено нарушениями в гене, кодирующем тропомодулин. Тропомодулин является важной составляющей комплекса тонких филаментов, который определяет и поддерживает длину актиновых филаментов в саркомере.

У трансгенных мышей с повышенной экспрессией гена данного белка отмечались дезорганизация и редукция миофибриллярных пучков и нарушение структуры Z-дисков в КМЦ. Фенотип ДКМП у таких животных развивался уже через 2–4 недели после рождения и характеризовался тяжелым клиническим течением [81].

Саркомерные белки

Саркомеры являются основной структурной и функциональной единицей миофибрилл – основного ультраструктурного компартмента КМЦ.

Мутации в генах, кодирующих белки саркомеров (актина, b-миозина, тропонинов Т, I, C, миозин-связывающего белка С и др.) были первоначально выявлены при изучении идиопатической гипертрофической КМП [72]. Однако значительно позже было установлено, что развитие семейной ДКМП также может быть вызвано мутациями в генах, кодирующих данные белки. Результаты генетического анализа показали, что эти мутации затрагивают другие сайты. В связи с этим даже было высказано предположение, что фенотип КМП является "мутагеноспецифическим", а не "генспецифическим", то есть определяется видом и сайтами мутаций в генах [3, 42].

Актин

Генетические исследования в двух неродственных семьях с ДКМП выявили две смысловые мутации в гене кардиального актина (АСТС), который картирован в хромосоме 15q14. В экзоне 5 (кодон 312) была обнаружена замена Г на А (Arg312His), а в экзоне 6 (кодон 361) – замена А на Г (Glu361Gly). Выявленные мутации затрагивают субдомены 1 и 3 мономера актина, которые образуют иммобилизованный конец актинового филамента. Замена Glu361Gly находится в связывающем домене, общем для актинина (входит в состав Z-дисков и интеркалярных дисков) и дистрофина (компонент ДАГ). Данные мутации изменяют функции актина и, вероятно, нарушают передачу сократительных импульсов. КМЦ с такими дефектами могут в большей степени подвергаться механическим повреждениям и гибнуть.

Миозин

При ДКМП также были выявлены две смысловые мутации (Ser532Pro) и (Phe764Leu) в локусе 14q11.2-13, в котором локализован ген, кодирующий кардиальный b-миозин (MYH7) [34]. Показано, что эти мутации (Ser532Pro) и (Phe764Leu) вызывают нарушение сократительной функции КМЦ.

Мутация Ser532Pro обусловлена заменой нуклеотидов Т на Ц, а Phe764Leu – Ц на Т. Мутация Ser532Pro картирована внутри a-спиральной структуры 50 кД домена миозина – эволюционно консервативного домена, обеспечивающего плотное соединение с актином. Замена серина на пролин в остатке 532 приводит к разрыву a-спирали и нарушению стереоспецифического взаимодействия между миозином и актином.

Аминокислотный остаток 764 b-миозина расположен в конвертированной области, которая подвергается конформационным изменениям во время сократительного цикла. Замена фенилаланина на лейцин в этом положении может менять степень и полярность передаваемого движения и снижать, таким образом, эффективность сокращения.

Большой интерес представляют экспериментальные данные, полученные К. Freeman и соавт. [24]. У трансгенных мышей с мутацией R403Q (Arg403Gln) и делецией (468-527) в сегменте актинсвязывающего домена в возрасте 3 мес развивалась гипертрофическая КМП (ГКМП). В возрасте 8–11 мес у 30–50 % таких мышей (преимущественно самцов) отмечалась декомпенсация гипертрофированного сердца и развитие дилатации желудочков сердца, систолическая дисфункция, десенситизация адренорецепторов, то есть формировался фенотип ДКМП. Это позволило авторам высказать гипотезу о возможности прогрессирования ГКМП в ДКМП при мутации в саркомерных белках.

Также в эксперименте было показано, что к развитию ДКМП могут приводить нарушения экспрессии в КМЦ желудочковой изоформы легкой цепи миозина 2 (MLC-2v). Отсутствие экспрессии MLC-2v в КМЦ у нокаутной линии мышей (MLC-2v-/-) сопровождалось значительным усилением экспрессии предсердной изоформы белка – MLC-2а. Однако, несмотря на это, у таких животных регистрировались значительные изменения ультраструктуры КМЦ, которые касались строения и расположения миофибриллярных пучков. У данных животных регистрировались морфологические и функциональные изменения в миокарде, подобные тем, что наблюдаются при ДКМП, а эмбрионы погибали чаще всего на 12-е сутки внутриутробного развития [15].

Тропонин Т

Тропонин Т – один из компонентов тропонинового комплекса (тропонины Т, С и I), который совместно с тропомиозином образуют регуляторную систему сократительного аппарата.

Известны 4 мутации гена кардиального тропонина Т (TNNT2), которые обусловливают развитие ДКМП. Мутации (Arg141Trp и DLys210) вызывают развитие ДКМП в возрасте от 1 до 47 лет, клиническая картина которой характеризуется прогрессирующей сердечной недостаточностью [34, 42].

Смысловая мутация Arg141Trp в экзоне 10 гена TNNT2 картирована в локусе 1q32 у 14 пациентов с семейной ДКМП [42]. Обнаруженная мутация затрагивает тропомиозин-связывающий домен тропонина Т и изменяет заряд аминокислотного остатка, что приводит к нарушению сократимости КМЦ.

Мутация DLys210 картирована в экзоне 13 гена TNNT2 и представляет собой делецию лизина. Аминокислотный остаток 210 в гене TNNT2 локализован в домене, который содержит 6 остатков лизина и несет ответственность за Са2+-опосредованное образование сильной связи с тропонином С и очень сильной связи с тропомиозином и тропонином I. Делеция лизина 210 в гене тропонина Т уменьшает эти ионные взаимодействия и снижает активацию Са2+-стимулированной актомиозиновой АТФазы без изменения стехиометрии трех тропониновых компонентов в саркомере [35].

У пациентов с выявленной делецией (DLys210) в гене TNNT2 одним из основных механизмов развития миокардиальной дисфункции может быть значительное уменьшение чувствительности тонких филаментов к ионам Са и значительное снижение макисмальной АТФазной активности [3, 55].

Две другие смысловые мутации Lys273Glu и Arg92Trp были выявлены при генетическом анализе пациентов с семейной формой ГКМП в японской популяции. У таких больных ГКМП со временем трансформировалась в фенотип ДКМП [26, 27].

Миозин-связывающий белок С

К развитию ДКМП могут приводить и мутации гена миозин-связывающего белка С (cMyBP-C). Этот протеин принимает участие в структурировании миофибриллярных пучков и регуляции сокращений [31]. Мутации гена данного белка главным образом выявлены при семейных формах ГКМП. Однако некоторые из этих мутаций могут обусловливать развитие и ДКМП [67]. Это подтверждают результаты экспериментальных исследований B.K. McConnell и соавторов, которые показали, что у гомозиготных мышей с мутантным аллелем cMyBP-C (кодирует усеченную форму белка) отмечается раннее развитие фенотипа ДКМП [52].

Альфа-тропомиозин

Еще одним из потенциальных генов-кандидатов, мутации которого могут обусловливать развитие ДКМП, является ген a-тропомиозина (TPM1) [63, 68]. При генетическом обследовании 350 пациентов с семейной и спорадической ДКМП были выявлены две смысловые мутации гена TPM1, которые затрагивают высококонсервативные остатки и вызывают изменение поверхностного заряда a-тропомиозина, что приводит к изменению его структурной целостности и способности данного протеина взаимодействовать с актином [63].

Еще одна мутация в гене TPM1 была выявлена при генетическом анализе больной, у которой отмечалась трансформация ГКМП в фенотип ДКМП. У этой пациентки первоначально была диагностирована необструктивная ГКМП, которая к 40 годам трансформировалась в ДКМП. В этом случае установлена нуклеотидная замена А595Т – отрицательно заряженной глутаминовой кислоты (Glu) на нейтральную аминокислоту валин (Val) [68].

В настоящее время мутациям генов вышеперечисленных групп белков придают очень большое значение. Согласно современным представлениям, одними из наиболее вероятных механизмов патогенеза ДКМП являются:

1) снижение генерации силы сокращений саркомерами в результате мутаций в генах саркомерных белков;
2) нарушение трансмиссии силовых импульсов в результате мутаций в генах цитоскелетных белков.

Сокращение КМЦ инициируется связыванием Са2+ с Са2+-специфическим регуляторным сайтом на тропонине С и Са2+-связывающей субъединицей тропонинового комплекса. Процесс сокращения начинается с АТФ-опосредованного взаимодействия актиновых филаментов с миозиновыми. Это взаимодействие регулируется тропомиозин-тропониновым комплексом при участии Са2+. Поэтому считается, что снижение чувствительности к Са2+ при генерации сокращений также может играть определенную роль в формировании дилатации полостей сердца. Ряд авторов полагает, что дилатация желудочков сердца является компенсаторной реакцией, направленной на уменьшение ударного объема из-за снижения силы сокращений сердца [55 ].

Белки ядерной оболочки

Ламины А и С

Значительный интерес представляют данные о роли мутаций в генах LMNA, которые кодируют белки ламины А и С [14, 20, 71].

Ламины А и С являются компонентами ядерной оболочки и локализуются в мультимерной структуре – пластинке (lamina), которая прилежит к внутренней поверхности ядерной мембраны. Ламины обеспечивают структурную целостность ядерной оболочки, механическое закрепление ядра в клетке, взаимодействие с компонентами ядра. В делящихся клетках ламины участвуют в организации интерфазного хроматина и в сборке ядерной мембраны после митотического деления [25]. В неделящихся клетках ламины могут принимать участие в перемещениях молекул между ядром и цитоплазмой [38]. Эти высококонсервативные белки кодируются одним геном, расположенным в локусе 1q21.1-q21.3.

Ламины являются структурными аналогами промежуточных филаментов и представлены центральным палочкообразным доменом, по краям которого располагаются глобулярные амино- и карбоксильные домены. Ламины А и С экспрессируются в разных тканях, в том числе в миокарде и скелетных мышцах [3].

Всего при аутосомно-доминантной форме семейной ДКМП выявлены 19 мутаций в гене LMNA: смысловые мутации, делеции, мутации, приводящие к транскрипционному сдвигу и образованию преждевременного стоп-кодона [20, 28]. У больных с ДКМП выявлены мутации, которые затрагивают a-спиральный палочкообразный домен ламинов: замены Arg60Gly и Leu85Arg в экзоне 1, и замены Asn195Lys и Glu203Gly – в экзоне 3. Также были выявлены мутации, которые затрагивают хвостовой домен, специфичный для ламина С – замену Arg571Ser в экзоне 10. В результате таких замен в консервативных последовательностях происходит замена заряда аминокислотных остатков и, как следствие, значительные нарушения структуры ламинов.

ДКМП может быть ассоциирована и с другими мутациями в гене LMNA – единичной нуклеотидной делецией (в экзоне 6, кодоне 959) и вставками нуклеотидов (28insA) [14, 71]. Первая мутация приводит к сдвигу нуклеотидных последовательностей и появлению новых аминокислот на карбоксильном конце белка, что обусловливает нарушение структуры домена, вовлеченного в процесс димеризации. Другая мутация (нуклеотидная вставка) приводит к образованию преждевременного стоп-кодона, что вызывает функциональную недостаточность транскриптов.

Интерес к мутациям генов данных белков обусловлен тем, что каждая из таких мутаций, наряду с фенотипом ДКМП, также ассоциирована с развитием различных нарушений сердечного ритма и проводимости.

Роль структурных дефектов ламинов в развитии ДКМП и нарушениях сердечного ритма остается до сих пор неустановленной. Предполагается, что различные мутации в гене данных протеинов могут приводить к нарушению функционирования ядра и, как следствие, к гибели КМЦ.

Мутации в генах, кодирующих транскрипционные факторы

В эксперименте было показано, что к развитию ДКМП могут приводить мутации в генах, которые кодируют транскрипционные факторы, контролирующие экспрессию генов КМЦ.

Одним из генов-кандидатов является ген CREB белка. Данный протеин является основным лейцин-замковым ядерным транскрипционным фактором, который играет важную роль в связывании с цАМФ и регулирует экспрессию генов, отвечающих на широкий спектр внешних сигналов.

У трансгенных мышей с повышенной экспрессией доминантно негативной формы CREB в КМЦ фенотип ДКМП развивался в возрасте от 2 до 20 нед. При этом около 40 % животных погибали от прогрессирующей сердечной недостаточности [39].

В экспериментальных исследованиях было продемонстрировано, что разрушение сплайсингового фактора SC53 в КМЦ также сопровождается развитием ДКМП [17]. У трансгенных мышей с такой мутацией фенотип ДКМП регистрируется через 3–5 нед после рождения. Интересно, что в КМЦ этих животных отсутствие экспрессии SC53 ассоциировалось со снижением экспрессии рианодиновых рецепторов-2.

Мутации в генах белков, принимающих участие в сигнальной трансдукции, регуляции метаболизма и ионного гомеостаза

Доказано, что фенотипическая изменчивость КМЦ определяется уровнем экспрессии большого количества генов, которые регулируют процессы развития (пролифирацию, дифференцировку), рецепторные взаимодействия, интенсивность процессов метаболизма, ионного гомеостаза и т. д.

Генетический полиморфизм (изменение экспрессии) генов-модификаторов влияет на предрасположенность к развитию ДКМП. К таким генам, например, относятся гены, кодирующие АПФ, HLA, b-адренорецепторы, аденозинмонофосфатдеаминазу-1, гемохроматоз-ассоциированный ген (HFE) и ряд других [12, 46, 36, 47].

Так, в 1993 г. M.V. Raynolds и соавт. показали, что концентрация циркулирующего АПФ коррелирует с полиморфизмом гена АПФ и является независимым предиктором риска развития ХСН. По их данным, у пациентов с идиопатической ДКМП частота генотипа DD гена АПФ была на 48 % выше, чем в контроле.

Дилатацию левого желудочка и ХСН достаточно часто выявляют у пациентов с врожденными гемохроматозами. Одна из мутаций, выявленных в гене HFE (His63Asp), ассоциируется с развитием ДКМП. Это дает основание рассматривать ген HFE, как один из генов-кандидатов, вовлеченных в патогенез ДКМП или, по крайней мере, модифицирующих течение заболевания [47].

Критическая роль симпатоадреналовой системы, и в частности b-адренергических сигнальных путей, в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы известна достаточно давно. Еще в 90-х годах прошлого столетия было доказано, что нарушения функционирования b-адренорецепторов являются одним из основных патогенетических механизмов нарушения сократительной способности миокарда и развития ХСН. У пациентов с ДКМП выявлено снижение плотности b-адренорецепторов, главным образом b1-рецепторов. В основе данного уменьшения могут лежать длительная стимуляция этих рецепторов норадреналином и/или наличие антител к b1-адренорецепторным структурам [3, 4, 46].

Наряду с изменениями непосредственно b-адренорецепторов при ДКМП также выявлены нарушения со стороны других компонентов b-адренергических сигнальных путей. Например, было показано, что у трансгенных мышей с экспрессией каталитической субъединицы протеинкиназы А отмечается хроническая активация протеинкиназы в КМЦ в отсутствие сигнальной трансдукции от b-адренорецепторов. Данные изменения ассоциируются с гиперфосфорилированием рианидиновых рецепторов и фенотипически проявляются ДКМП, нарушениями сердечного ритма и внезапной смертью экспериментальных животных [5, 44].

В экспериментальных исследованиях показано, что экспрессия в миокарде Gi-сопряженного рецептора приводит к развитию ДКМП у взрослых трансгенных мышей [66]. Усиление сигнальной трансдукции через Gi-сопряженные рецепторы приводит к снижению активности аденилатциклазы в миокарде и как следствие – к нарушению процессов сокращения и расслабления сердечной мышцы [7]. В клинических исследованиях также было продемонстрировано, что ДКМП может ассоциироваться с увеличением уровня мРНК Gi-белка и появлением специфических антител, в результате чего происходит изменение сигнальной трансдукции через систему G-белков [70].

Важную патогенетическую роль при ДКМП также отводят нарушениям со стороны a-адренорецепторного аппарата, в первую очередь, его a1-субтипу. Известно, что a1-агонисты являются эффективными активаторами фосфолипазы С в миокарде и индуцируют образование таких вторичных мессенджеров, как инозитолтрифосфат и диацилглицерол, которые, в свою очередь, влияют на концентрацию внутриклеточного Са2+ и активность протеинкиназы С. Альфа1-адренорецепторы также стимулируют митоген-активируемые протеинкиназные каскады, а стимуляция этих клеточных путей приводит к развитию гипертрофии клеток.

В эксперименте было показано, что усиление экспрессии a1В-адренорецепторов дикого типа в миокарде трансгенных мышей обусловливает прогрессивное расширение камер сердца и снижение функции левого желудочка – то есть развитие фенотипа ДКМП [40]. При этом у таких мышей было выявлено сдвиг в соотношении изоформ миозина в сторону b-миозина, что способствует снижению сократимости КМЦ, поскольку АТФазная активность данной изоформы в 3 раза ниже, чем a-миозина. Кроме того, гиперэкспрессия a1В-адренорецепторов в конечном итоге сопровождается снижением содержания титина в КМЦ. Как отмечалось выше, нарушение экспрессии этого белка имеет существенное значение, поскольку этот протеин определяет эластические свойства саркомеров и служит матрицей, на которой происходит сборка вновь синтезированных филаментов.

При усилении экспрессии a1В-адренорецепторов отмечается снижение уровня и активности Са2+-АТФазы (SERCA2) и увеличение отношения фосфоламбана к SERCA2а, что сопряжено со снижением сократительной способности миофиламентов.

Трансгенные мыши с гиперэкспрессией a1В-адренорецепторов погибают в возрасте 9 мес от прогрессирующей ХСН.

J.P. Schmitt и соавторы выявили смысловую мутацию гена фосфоламбана (Arg9Cys) у больных с ДКМП [69]. Мутантная форма фосфоламбана не может ингибировать SERCA2а. Кроме того, мутантный фосфоламбан "захватывает" протеинкиназу А, что приводит к блокированию фосфорилирования фосфоламбана дикого типа и уменьшению перемещений Са2+ в КМЦ.

В экспериментальных исследованиях также было продемонстрировано, что развитие ДКМП у трансгенных мышей может быть сопряжено с мутациями в генах рецепторов ErbB2 (HER2), брадикинина-В2 и серотонина-2В [58–60, 64].

ErbB2 (HER2) – рецепторная тирозинкиназа, которая первоначально вызвала интерес в связи с тем, что было отмечено значительное увеличение ее экспрессии в опухолях [8, 87]. В ходе проведенных исследований было выявлено, что лечение антрациклинами и транстузумабом (Herceptin), который представляет собой антитела к рецепторам ErbB2, вызывает развитие миокардиальной дисфункции у 27–29 % пациентов с онкологическими заболеваниями [75, 76]. При этом монотерапия транстузумабом приводила к нарушению функции сердечной мышцы лишь у 1 % таких пациентов. Эти клинические данные позволили предположить, что активация рецептора ErbB2 способствует усилению повреждающего эффекта кардиотоксических препаратов, а следовательно сам рецепторный путь может играть существенную роль в функционировании КМЦ. Кроме того, оказалось, что длительное воздействие на первичную культуру КМЦ антителами к ErbB2 вызывает атрофию клеток и снижение их сократимости [64]. Исследования показали, что рецептор ErbB2 функционирует как корецептор при передаче сигналов от неурегулина, принимает участие сигналов от рецептора эпидермального фактора роста, gp130/цитокиновых рецепторов и рецепторов, сопряженных с G-белками [32, 87]. Рецепторы ErbB2 и ErbB4 и неурегулин-1 играют критическую роль в морфогенетических процессах в КМЦ. У мышей с мутантными формами ErbB2/4 и неурегулина-1 отмечаются нарушения трабекулярности сердечной мышцы и в возрасте 2 мес развивается ДКМП [64].

Получены экспериментальные доказательства того, что разрушение гена брадикинина В2 приводит к развитию миокардиальной дисфункции. У нокаутных мышей (В2-/-) в возрасте от 6 до 12 мес развивался выраженный периваскулярный и интерстициальный фиброз, что сопровождалось увеличением массы сердца и дилатацией его полостей [19]. Считается, что повреждение рецептора брадикинина В2 обусловливает нарушение кининовой регуляции КМЦ, которая играет существенную роль в протекции клеток от повреждающих факторов.

В экперименте также было показано, что мутации гена серотонинового рецептора 5-НТ2В, сопряженного с Gq-белком, могут быть еще одной причиной развития ДКМП [59]. Связывание серотонина с рецепторами 5-НТ2А, 5-НТ2В и 5-НТ2С вызывает активацию фосфолипазы С, высвобождение инозитолтрифосфата и повышение концентрации внутриклеточного Са2+. Непосредственно 5-НТ2В рецептор также вовлечен в серотонин-опосредованный митогенез, активацию синтеза NO, а также в перекрестные реакции с рецептором 5-НТ1B/1D через активацию фосфолипазы А [48, 60]. У мышей с мутантным рецептором 5-НТ2В отмечается истончение стенки желудочков сердца и уменьшение массы сердца, в основе которого лежит элиминация КМЦ и их атрофия. При этом ультраструктурные изменения КМЦ у таких мышей заключаются в дезорганизации сократительных структур.

На развитие прогрессирующего ремоделирования сердца значительное влияние оказывают изменение процессов регуляции биосинтеза и деградации макромолекул. Деградация макромолекул в клетках осуществляется с помощью различных пептидаз, нуклеаз, гликозидаз, липаз, фосфатаз и т. д., которые локализуются преимущественно в лизосомальном/эндосомальном компартменте.

В эксперименте было показано, что изменение активности лизосомальной цистеиновой пептидазы катепсина L (CTSL) может влиять на морфогенез и функционирование миокарда [78]. У CTSL-дефицитных мышей развиваются фенотип ДКМП, нарушения сердечного ритма и проводимости.

ДКМП также может развиться в результате нарушения функционирования АТФ-чувствительных калиевых каналов (К-АТФ-каналов) [11]. Были идентифицированы две мутации в гене АВСС9, который кодирует субъединицу SUR2A К-АТФ-канала. Эти мутации (одна – смысловая, другая – обусловливающая сдвиг рамки транскрипции) картированы в эволюционно консервативном домене вблизи каталитического АТФазного участка. В результате мутаций происходят конформационные изменения белков SUR2A, вследствие чего отмечается нарушения распознавания метаболических сигналов в КМЦ с аномальным фенотипом К-АТФ-каналов. При таких мутациях ДКМП ассоциируются с нарушениями сердечного ритма.

Фенотип ДКМП выявлен также у мышей, нокатуных по гену теломеразы (Terc-/-) [41]. Теломераза и другие ассоциированные с теломерами белки необходимы для сохранения длины теломеров – специализированных ДНК-белковых структур, расположенных на концах хромосом [74]. Обычно укорочение теломера происходит в процессе старения организма. Однако, эти же изменения могут наблюдаться при манифестировании таких заболеваний, как артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, аторесклероз.

В эксперименте было выявлено, что у мышей с генотипом (Terc-/-) укорочение теломера сопровождается снижением пролиферации КМЦ, усилением апоптоза, развитием дилатации полостей сердца и снижением сократительной способности миокарда. При этом в КМЦ таких мышей отмечается усиление экспрессии гена р53.

В настоящее время считается, что мутации в генах-модификаторах в значительной степени могут определять развитие и прогрессирование несемейных (спорадических) форм ДКМП [36]. Эти гены могут быть либо непосредственно вовлечены в патогенез заболевания, либо влиять на тяжесть его течения.

В большинстве (56 %) случаев ДКМП наследуется как аутосомно-доминантное. При ДКМП с данным типом наследования установлены более 15 локусов (1p1-1q21, 1q32, 2q31, 2q35, 6q12-q16, 6q23 и др.), мутации в которых ассоциируются с дисфункцией миокарда. Этот вариант заболевания диагностируется, как правило, в возрасте от 20 до 40 лет. Клиническая картина при данном типе наследования характеризуется прогрессирующей сердечной недостаточностью, развитием нарушений сердечного ритма и проводимости, часто отмечаются нарушения иммунного ответа. В некоторых семьях зарегистрированы случаи внезапной смерти, которая может наступить в любом возрасте независимо от функционального состояния миокарда.

Аутосомно-рецессивные формы ДКМП

Аутосомно-рецессивный тип наследования при ДКМП встречается значительно реже – лишь в 16 % случаев заболевания. Описаны несколько случаев семейной ДКМП с данным типом наследования, которая развивалась в детском возрасте, главным образом, у потомков двоюродных братьев и сестер [73]. При этом у новорожденных младенцев признаки сердечной недостаточности обычно отсутствовали, а через 2,5 года у 95 % детей развивался фенотип ДКМП.

Еще один вариант ДКМП с аутосомно-рецессивной формой наследования был описан у пациентов с гомозиготной мутацией (7901delG) в гене десмоплакина [61]. При этом наряду с дилатацией левого желудочка отмечается развитие генерализованной кератодермии и повреждения структуры волос (так называемые "шерстяные волосы"). Сердечная недостаточность при таком варианте заболевания развивается в подростковом возрасте.

"Митохондриальные" формы ДКМП

Митохондриальный геном состоит из 16 569 пар оснований и кодирует 13 полипептидов, участвующих в процессах окислительного фосфорилирования, а также 2 зРНК и 22 тРНК, необходимых для процесса трансляции в митохондриях [Florentz C., Sissler M., 2001]. У больных с ДКМП встречаются мутации митохондриальной ДНК (мтДНК). Митохондриальная ДНК (мДНК) реплицируется независимо от ядерной, при этом скорость накопления спонтанных мутаций в ней выше примерно в 5–100 раз. Более высокая скорость накопления мутаций в мДНК может быть обусловлена тем, что в митохондриях определяется более высокая концентрация свободных радикалов [3].

Характерной особенностью "митохондриальных" болезней является наследование генома только по материнской линии и их значительная фенотипическая вариабельность [22, 33]. Количество мутировавших мДНК может динамично меняться с возрастом и в зависимости от типа ткани. В таких тканях, как скелетные мышцы, миокард, головной мозг, то есть тканях с высоким уровнем потребления энергии, мутантные формы митохондрий могут накапливаться быстрее.

Мутации в митохондриальном геноме обычно представлены в виде делеций и точечных мутаций. Делеции в мДНК возникают спорадически и частота их увеличивается с возрастом. В настоящее время идентифицированы 43 точечные мутации, которые встречаются только у больных с ДКМП. Выявлены мутации генов таких эволюционно консервативных белков, как I субъединица цитохром-с-оксидазы, NADH-дегидрогеназы, тРНК аланина и аргинина. В общем, количество мутаций мДНК у больных ДКМП примерно в 3 раза превышает таковое у больных с другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. При этом для ДКМП характерно явление "гетероплазмии" – наличие в одной клетке гетерогенной популяции митохондрий, состоящей из органелл с нормальным и мутантным геном [23]. У пациентов с гетероплазмией выявлены мутации мДНК, которые затрагивают не только высококонсервативные нуклеотидные последовательности (например, А5600Т тРНКAla), но и умеренно (А4315Г тРНКlle) и слабоконсервативные участки (например, Т7581Ц тРНКAsp или А15902Г тРНКThr).

Кроме того, развитие "митохондриальных" ДКМП могут обусловливать мутации генов транскрипционных факторов, кодируемых ядерной ДНК и необходимых для репликации и транскрипции мДНК (например mtTFA или Tfam).

В заключение хочется еще раз подчеркнуть, что ДКМП является скорее финальным фенотипом (а возможно и синдромом) гетерогенной группы заболеваний сердечной мышцы. При этом в основе около половины из них лежат различные генетические нарушения. К сожалению, в Украине генетических исследованиях по изучению семейной формы ДКМП и идентификации мутаций при данном фенотипе миокардиальной дисфункции проводится очень мало. Отсутствие исследований по изучению семей, в которых выявлены случаи развития КМП, обусловлено несколькими причинами. С одной стороны, это слабая информированность практических врачей поликлинического звена. С другой стороны, существуют серьезные технические и финансовые проблемы по обеспечению широкого внедрения молекулярно-генетических методов исследования в медицине. Кроме того, остается много нерешенных вопросов при попытках идентифицировать гены, ответственные за развитие семейных форм ДКМП. В большинстве случаев изучались главным образом, моногенные формы ДКМП – заболевания, вызванные мутациями в одном гене. На сегодняшний день уже доказано, что мутации в разных локусах одного гена могут приводить к развитию заболеваний с различными фенотипическими проявлениями. И наоборот, развитие "одного" фенотипа может быть обусловлено мутациями в нескольких генах.

Все вышесказанное указывает на необходимость широкого использования молекулярно-генетических исследований у больных с ДКМП. Это позволит не только уточнить и расширить формы и варианты ДКМП, но и приблизиться к новым подходам в лечении таких пациентов. На современном этапе развития медицинской науки перспективным направлением может быть разработка генно-инженерных технологий для коррекции выявленных мутаций при различных формах ДКМП.

Литература

  1. Барт Б.Я., Беневская В.Ф. Дилатационная кардиомиопатия в практике терапевта и кардиолога (лекция) // Терапевт. арх. – 2004. – № 1. – С. 12-17.
  2. Гуревич М.А., Сисакян А.С. Вопросы патогенеза и лечения сердечной недостаточности при дилатационной кардиомиопатии // Клин. мед. – 2001. – № 10. – С. 4-8.
  3. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Розенберг В.Д. Морфологические и молекулярно-генетические основы дилатационной кардиомиопатии. – М.: Издательство РАМН, 2004. – 192 с.
  4. Рулева Н.Ю., Домогатский С.П., Апарин И.С. и др. Роль аутоантител к b1-адренорецепторам при идиопатической дилатационной кардиомиопатии у человека // Кардиология. – № 5. – С. 79-81.
  5. Antos C.L., Frey N., Marx S.O. et al. Dilated cardiomyopathy and sudden death resulting from constitutive activation og protein kinase A // Circ. Res. – 2001. – Vol. 89. – P. 997-1004.
  6. Arimura T., Hayashi T., Terada H. et al. A Cypher/ZASP mutation associated with dilated cardiomyopathy alters the binding affinity to protein kinase C // J. Biol. Chem. – 2004. – Vol. 279. – P. 6746-6752.
  7. Baker A.J., Redfern C.H., Harwood M.D. et al. Abnormal contraction caused by expression of Gi-coupled receptor in transgenic model of dilated cardiomyopathy // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2001. – Vol. 280. – P. 1653-1659.
  8. Bange J., Zwick E., Ullrich A. Molecular targets for breast cancer therapy and prevention // Nat. Med. – 2001. – Vol. 7. – P. 548-552.
  9. Barresi R., Di Blasi C., Negri T. et al. Disruption of heart sarcoglycan complex and severe cardiomyopathy caused by sarcoglycan mutation // J. Med. Genet. – 2000. – Vol. 37. – P. 102-107.
  10. Bestianutto C., Bestard J.A., Lahnakoski K. et al. Dystrophin muscle enchancer 1 is implicated in the activation of non-muscle isoforms in the skeletal muscle of patients with X-linked dilated cardiomyopathy // Hum. Mol. Genet. – 2001. – Vol. 10. – P. 2627-2635.
  11. Bienengraeber M., Olson T.M., Selivanon V.A. et al. ABCC9 mutations identified in human dilated cardiomyopathy disrupt catalytic KATP channel gating // Nat. Genet. – 2004. – Vol. 36. – P. 382-387.
  12. Bisognano J.D., Weinberger H.D., Bohlmeyer T.J. et al. Myocardial-directed overexpression of human b1-adrenergic receptor in transgenic mice // J. Mol. Cell. Cardiol. – 2000. – Vol. 32. – P. 1-14.
  13. Bleyl S.B., Mumford B.R., Thompson V. et al. Neonatal, lethal, noncompaction of the left ventricular myocardium is allelic with Barth syndrome // Amer. J. Hum. Genet. – 1997. – Vol. 61. – P. 868-872.
  14. Brodsky G.L., Muntoni F., Miocic S. et al. Lamin A/C gene mutation associated with dilated cardiomyopathy with variable skeletal muscle involvement // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 473-476.
  15. Chen J., Kubalak S.W., Minamisawa S. et al. Selective requirement of myosin light chain2v in embryonic heart function // J. Biol. Chem. – 1998. – Vol. 273. – P. 1252-1256.
  16. d’Adamo P., Fassone L., Gedeon A. et al. The X-linked gene G4.5 is responsible for different infantile dilated cardiomyopathy // Am. J. Hum. Genet. – 1997. – Vol. 61. – P. 862-867.
  17. Ding J.-H., Xu X., Yang D. et al. Dilated cardiomyopathy caused by tissue-specific ablation of SC53 in the heart // EMBO J. – 2004. – Vol. 23. – P. 885-896.
  18. Elliott P., Andersson B., Arbustini E. et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European society of cardiology working group on myocardial and pericardial diseases // Eur. Heart. J. – 2008. – Vol. 29 (2). – P. 270-276.
  19. Emanueli C., Maestri S., Corradi D. Dilated and failing cardiomyopathy in bradykinin B2 receptor knockout mice // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 2359-2365.
  20. Fatkin D., MacRae C., Sasaki T. et al. Missence mutations in the rod domain of the lamin A/C gene as causes of dilated cardiomyopathy and conduction-system disease // New Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 341. – P. 1715-1724.
  21. Ferlini A., Sewry C., Melis M.A. et al. X-linked dilated cardiomyopathy and dystrophin gene // Neuromusc. Disord. – 1999. – Vol. 9. – P. 339-346.
  22. Finsterer J. Mitochondriopathies // Eur. J. Neurol. – 2004. – Vol. 11. – P. 163-186.
  23. Florentz C., Sissler M. Disease-related versus polymorphic mutations in human mitochondrial tRNAs // EMBO Rep. – 2001. – Vol. 21. – P. 481-486.
  24. Freeman K., Colon-Rivera C., Olsson M.C. et al. Progression from hypertrophic to dilated cardiomyopathy in mice that express a mutant myosin transgene // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2001. – Vol. 280. – P. 151-159.
  25. Fuchs E., Cleveland D.W. A structural scaffolding of intermediate filaments in health and disease // Science. – 1998. – Vol. 279. – P. 514-519.
  26. Fujino N., Shimizu M., Ino H. et al. A novel mutation Lys273Glu in the cardiac troponin T gene shows high degree of penetrance and transition from hypertrophic to dilated cardiomyopathy // Amer. J. Cardiol. – 2002. – Vol. 89. – P. 29-33.
  27. Fujino N., Shimizu M., Ino H. et al. Cardiac troponin T Arg92Trp mutation and progression from hypertrophic to dilated cardiomyopathy // Clin. Cardiol. – 2001. – Vol. 24. – P. 397-402.
  28. Genschel J., Schmidt H.H.J. Mutations in the LMNA gene encoding lamin A/C // Hum. Mutat. – 2000. – Vol. 16. – P. 451-459.
  29. Gerull B., Gramlich M., Atherton J. et al. Mutation of TTN, encoding the giant muscle filament titin, cause familial dilated cardiomyopathy // Nat. Genet. – 2002. – Vol. 30. – P. 201-204.
  30. Golgfarb L.G., Vicart P., Goebel H.H., Dalakas M.C. Desmin myopathy // Brain. – 2004. – Vol. 127. – P. 723-734.
  31. Gruen M., Gautel M. Mutation in beta-myosin S2 that cause familial hypertrophic cardiomyopathy (FHC) abolishes the interaction with the regulatory domain of myosin binding protein-C // J. Mol. Biol. – 1999. – Vol. 286. – P. 922-949.
  32. Gschwind A., Zwick E., Prenzel N. et al. Cell communication networks: Epidermal growth factor receptor transactivation as the paradigm for interreceptor signal transmission // Onco-gene. – 2001. – Vol. 20. – 1594-1600.
  33. Jacobs H.T. Disorders of mitochondrial protein synthesis // Hum. Mol. Genet. – 2003. – Vol. 12. – P. 293-301.
  34. Kamisago M., Sharma S.D., DePalma S.R. et al. Mutation in sarcomere protein genes as a cause of dilated cardiomyopathy // New Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343. – P. 1688-1696.
  35. Kobayashi T., Zhao X., Wade R., Collins J.H. Involvement of conserved acidic residues in the N-terminal domain of troponin C in calcium-dependent regulation // Biochemistry. – 1999. – Vol. 38. – P. 5386-5391.
  36. Komajda M. Genetics of dilated cardiomyopathy: A molecular maze? // Heart. – 2000. – Vol. 84. – P. 463-464.
  37. Komajda M., Jais J.P., Reeves F. et al. Factors predicting mortality in idiopathic dilated cardiomyopathy // Eur. Heart J. – 1990. – Vol. 11. – P. 824-831.
  38. Ku N.-O., Lia J., Chou C.-F., Omary M.B. Implications of intermediate filament protein phosphorilation // Cancer Metastasis Rev. – 1996. – Vol. 15. – P. 429-444.
  39. Leiden J.M. The genetics of dilated cardiomyopathy – emerging clues to the puzzle // New Engl. J. Med. – 1997. – Vol. 337. – P. 1080-1081.
  40. Lemire I., Ducharme A., Tardif J.-C. et al. Cardiac-direct overexpression of wild-type a1В-adrenergic receptor induces dilated cardiomyopathy // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2001. – Vol. 281. – P. 931-938.
  41. Leri A., Franco S., Zacheo A. et al. Ablation of telomerase and telomere loss leads to cardiac dilatation and heart failure associated with p53 upregulation // EMBO J. – 2003. – Vol. 22. – P. 131-139.
  42. Li D., Czernuszewicz G.Z., Gonzales O. et al. Novel cardiac troponin T mutation as a cause of familial dilated cardiomyopathy // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 2188-2193.
  43. Li D., Tapscoff T., Gonzalez O. et al. Desmin mutation responsible for idiopathic dilated cardiomyopathy // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 461-464.
  44. Ligget S.B., Tepe N.M., Lorenz J.N. et al. Early and delayed consequences of b2-adrenergic receptor overexpression in mouse hearts // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 1707-1714.
  45. Lim L.E., Campbell K.P. The sarcoglycan complex in limb-girdle muscular dystrophy // Curr. Opin. Neurol. – 1998. – Vol. 11. – P. 443-452.
  46. Limas C.J. Cardiac autoantibodies in dilated cardiomyopathy. A pathogenic role? // Circulation. – 1997. – Vol. 11. – P. 1979-1980.
  47. Mahon N.G., Coonar A.S., Jeffery S. et al. Haemochromatosis gene mutations in idiopathic dilated cardiomyopathy // Heart. – 2000. – Vol. 84. – P. 541-547.
  48. Manivet P., Mouillet-Richard S., Callebert J. et al. PDZ-dependent activation of nitric-oxide synthases by the serotonin 2B receptor // J. Biol. Chem. – 2000. – Vol. 275. – P. 9324-9331.
  49. Marin A.J. On genetics of dilated cardiomyopathy and transgenic models. All is not crystal clear in myopathic hearts // Circ. Res. – 2001. – Vol. 89. – P. 3-5.
  50. Matsumora K. , Saito F., Yamada H. et al. Sarcoglycan complex: A muscular supporter of dystroglycan-dystrophin interplay? // Cell. Mol. Biol. – 1999. – Vol. 45. – P. 751-762.
  51. Matsumora K., Saito F., Yamada H. et al. Sarcoglycan complex: A muscular supporter of dystroglycan-dystrophin interplay? // Cell. Mol. Biol. – 1999. – Vol. 45. – P. 751-762.
  52. McConnell B.K., Jones K.A., Fatkin D. et al. Dilated cardiomyopathy in homozygous myosin-binding rotein-C mutant mice // J. ClinInvest. – 1999. – Vol. 104. – P. 1235-1244.
  53. Milasin J., Muntoni F., Severini G.M. et al. A point mutation in the 5’ splice site of the dystrophin gene first intron responcible for X-linked dilated cardiomyopathy // Human. Mol. Genet. – 1996. – Vol. 5. – P. 73-79.
  54. Mirabella M., Servidei G., Manfredi G. et al. Cardiomyopathy may be the only clinical manifestation in female carriers of Duchenne muscle dystrophy // Neurology. – 1993. – Vol. 43. – P. 2342-2345.
  55. Morimoto S., Lu Q.-W., Harada K. et al. Ca2+-desensitizating effect of a deletion mutation DK210 in cardiac troponin T that causes familial dilated cardiomyopathy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2002. – Vol. 99. – P. 913-918.
  56. Muntoni F., Cau M., Ganau A. et al. Deletion of the dystrophin muscle-promoter region associated with X-linked dilated cardiomyopathy // New Engl. J. Med. – 1993. – Vol. 329. – P. 921-925.
  57. Muntoni F., Di Lenarda A., Porcu M. et al. Dystrophin gene abnormalities in two patients with idiopathic dilated cardiomyopathy // Heart. – 1997. – Vol. 78. – Р. 608-612.
  58. Nebigil C.G., Hickel P., Messaddeq N. et al. Ablation of serotonin 5-HT2B receptor in mice leades to abnormal cardiac structure and function // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 2973-2979.
  59. Nebigil C.G., Hickel P., Messaddeq N. et al. Ablation of serotonin 5-НТ2В receptor in mice leads to abnormal cardiac structure and function // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 2973-2979.
  60. Nebigil C.G., Launay J.M., Hickel P. et al. 5-Hydroxytryptamine 2B receptor regulates cell-cycle progression: Cross talk with tyrosine kinase pathways // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2000. – Vol. 97. – P. 2591-2596.
  61. Norgett E.E., Harsell S.J., Carvajal-Huerta L. et al. Recessive mutation in desmoplakin disrupts desmoplakin-intermediated filament interactions and causes dilated cardiomyopathy, woolly hair and keratoderma // Hum. Mol. Genet. – 2000. – Vol. 9. – P. 2761-2766.
  62. Olson T.M., Illenberger S., Kishimoto N.Y. et al. Metavinculin mutations alter actin interaction in dilated cardiomyopathy // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 431-437.
  63. Olson T.M., Kishimoto N.Y., Whitby F.G., Michels V.V. Mutation that alter the surface charge of a-tropomyosin are associated with dilated cardiomyopathy // J. Mol. Cell. Cardiol. – 2001. – Vol. 33. – P. 723-732.
  64. Ozcelik C., Erdmann B., Pilz B. et al. Conditional mutation of the ErbB2 (HER2) receptor in cardiomyocytes leads to dilated cardiomyopathy // Proc. Natl. Acad. Sci. – 2002. – Vol. 99. – P. 8880-8885.
  65. Politano L., Nigro V., Nigro G. et al. Development of cardiomyopathy in female carriers of Duchenne and Becker muscular dystrophies // JAMA. – 1996. – Vol. 275. – Р. 1335-1338.
  66. Redfern C.H., Degtyarev M.Y., Kwa A.T. et al. Conditional exression of a gi-coupled receptor causes ventricular conduction delay and lethal cardiomyopathy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2000. – Vol. 97. – P. 4826-4831.
  67. Regitz-Zagrosek V., Daehmlow S., Knueppel T et al. Novel mutations in the b-myosin heavy chain and myosin binding protein C gene are associated with dilated cardiomyopathy // Circulation. – 2001. – Vol. 104. (Suppl. II). – P. II-572.
  68. Regitz-Zagrosek V., Erdmann J., Wellnhofer E. et al. Novel mutation in the a-tropomyosin gene and transition from hypertrophic to hypercontractile dilated cardiomyopathy // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 112-114.
  69. Schmitt J.P., Kamisago M., Asahi M. et al. Dilated cardiomyopathy and heart failure caused by mutation in phospholamban // Science. – 2003. – Vol. 299. – P. 1410-1413.
  70. Scwartz K., Mercadier J.-J. Molecular and cellular biology of heart failure // Carr. Oin. Cardiol. – 1996. – Vol. 11. – P. 227-236.
  71. Sebillon P., Bouchier C., Bidot L.D. et al. Expanding the henotype of LMNA mutations in dilated cardiomyopathy and functional consequences of these mutations // J. Med. Genet. – 2003. – Vol. 40. – P. 560-567.
  72. Seidman C.E. Seidman J.G. Molecular genetic studies of familial hypertrophic cardiomyopathy // Basic Res. Cardiol. – 1998. – Vol. 92. – P. 13-16.
  73. Seleim M.A., Mansara K.B., Palileo M. et al. Evidence for autosomal recessive inheritance of infantile dilated cardiomyopathy: Studies from the eastern province of Saudi Arabia // Pediatr Res. – 2000. – Vol. 48. – P. 770-775.
  74. Serrano A.L., Andres V. Telomeres and cardiovascular diseases. Does size matter? // Circ. Res. – 2004. – Vol. 94. – P. 575-584.
  75. Slamon D.J., Letland-Jones B., Shak S. et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2 // New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – P. 783-792.
  76. Sparano J.A. Cardiac toxity of trastuzumab (Herceptin): Implications for the design of adjuvant trials // Semin. Oncol. – 2001. – Vol. 28. – P. 20-27.
  77. Startari U., Taylor M.R., Sinagra G. et al. Dilated cardiomyopathy: Etiology, clinical criteria for diagnosis and screening of the familial form // Ital. Heart J. – 2002. – Vol. 3. – P. 378-385.
  78. Stypmann J., Glaser K., Roth W. et al. Dilated cardiomyopathy in mice deficient for the lysosomal cysteine peptidase cathepsin L // Proc. Natl. Acad. Sci USA. – 2002. – Vol. 99. – P. 6234-6239.
  79. Su Z., Yao A., Zubair I. et al. Effects of deletion of muscle LIM protein on myocyte function // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2001. – Vol. 280. – P. 2665-2673.
  80. Sugrue D.D., Rodeheffer R.J., Codd M.B. et al. The clinical course of idiopathic dilated cardiomyopathy: A population-based study // Ann. Intern. Med. – 1992. – Vol. 117. – P. 117-123.
  81. Sussman M.A., Welch S., Cambon N. et al. Myofibril degeneration caused by tropomodulin overexpression leads to dilated cardiomyopathy in juvenile mice // J. Clin. Invest. – 1998. – Vol. 101. – P. 51-61.
  82. Towbin J.A., Hejtmancik J.F., Brink P. et al. X-linked dilated cardiomyopathy: Molecular genetic evidence of linkage to the Duchenne muscular dystrophy (dystrophin) gene at the X21 locus // Circulation. – 1993. – Vol. 87. – P. 1854-1865.
  83. Tsubata J.A., Bowles K.R., Vatta M. et al. Mutation in the human d-sarcoglycan gene in familial and sporadic dilated cardiomyopathy // J. Clin. Invest. – 2000. – Vol. 106. – P. 655-662.
  84. Vatta M., Mohapatra B., Jimenez S. et al. Mutation in Cypher/ZASP in patients with dilated cardiomyopathy and left ventricular noncompaction // J. Am. Coll. Cardiol. – 2003. – Vol. 42. – P. 2014-2027.
  85. Wang X, Klevitsky R., Haung W. et al. aВ-Crystallin modulates protein aggregation of abnormal desmin // Circ. Res. – 2003. – Vol. 93. – P. 998-1005.
  86. Wang X, Osinska H., Klevitsky R. et al. Expression of R120G aВ-crystallin causes aberrant desmin and aВ-crystallin aggregation and cardiomyopathy in mice // Circ. Res. – 2001. – Vol. 89. – P. 84-91.
  87. Yarden Y., Sliwkowski M.X. Untangling the ErbB signaling network // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. – 2001. – Vol. 2. – P. 127-137.
  88. Yoshida K., Nakamura A., Yazaki M. et al. Insertion mutation by transposable element, L1, in the DMD gene results in X-linked dilated cardiomyopathy // Hum. Mol. Genet. – 1998. – Vol. 7. – P. 1129-1132.
  89. Zobel A.T.C., Loranger A., Marceau N. et al. Distinct chaperone mechanisms can delay the formation of aggresomes by the myopathy-causing R120G ab-crystallin mutation // Hum. Mol. Genet. – 2003. – Vol. 12. – P. 1609-1620.

Укркардіо




Наиболее просматриваемые статьи: