Карведилол: клініко-фармакологічні властивості.

М.І. Загородний, В.В. Москаленко, А.С. Свінціцький

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ

1. Клінічно-фармакологічна активність карведилолу

Карведилол виявляє різнобічну клініко-фармакологічну активність, широко застосовується для лікування артеріальної гіпертензії (АГ), ішемічної хвороби серця (ІХС), хронічної серцевої недостатності (ХСН).

1.1. Адреноблокуючі властивості

Карведилол – неселективний b- (блокує b1, b2) і селективний a1-адреноблокатор. Препарат належить до третього покоління b-адреноблокаторів. Перші клінічні повідомлення стосовно нового препарату з адреноблокуючою дією з'явилися в 1983 р. [46]. Цей лікарський засіб не має внутрішньої симпатоміметичної активності щодо b1-, b2-адренорецепторів, не має внутрішньої агоністичної активності щодо a1-адренорецепторів і не виявляє функціонального антагонізму до a2-адренорецепторів [50]. Зниження артеріального тиску (АТ) при застосуванні карведилолу зумовлено вазодилатацією артеріол і зменшенням загального опору судин, що зумовлено блокадою a1-адренорецепторів. Зменшення АТ не супроводжується рефлекторною тахікардією [44].

1.2. Антиоксидантні властивості

Завдяки наявності карбазольної структури в молекулі карведилол має антиоксидантні властивості. Антиоксидантний ефект збільшується з підвищенням концентрації медикаменту в крові хворих. Також встановлена властивість карведилолу пригнічувати пероксидацію ліпідів мембран за рахунок зменшення рівня малонового діальдегіду і збільшення вмісту SH-груп в органах серцево-судинної системи [16]. Крім цього, препарат сприяє збереженню вітаміну Е у мозковій тканині [59]. Подібні антиоксидантні властивості характерні також для одного з активних метаболітів карведилолу – 1-3-гідроксикарбазолу, який блокує перекисне окиснення ліпідів, реагуючи з активними вільними радикалами OH- [12].

Карведилол при застосуванні у дозі 50 мг/добу протягом 8 тиж покращував функцію ендотелію судин, що проявлялося збільшенням ендотелійзалежної вазодилатації на 54 % [7]. Окрім того, карведилол у хворих з вираженою серцевою недостатністю при застосуванні протягом 6 міс знижував рівень малонового діальдегіду на 55,6 %, виявляючи виражений ендотелійпротекторний ефект [21].

Концентрація карведилолу корелює з рівнем оксиду азоту в плазмі крові, що свідчить про вплив препарату на процес синтезу та вивільнення NO, що має антиоксидантні властивості [5, 7, 25, 26].

1.3. Кардіопротекторні властивості

Завдяки антиоксидантній активності карведилол також блокує експресію кількох генів, зокрема ICAM-1. Білок цього гена є ключовою адгезивною молекулою, відповідальною за прикріплення нейтрофілів до ендотеліальних і гладеньком'язових клітин. Препарат, пригнічуючи експресію гена ICAM-1, гальмує інфільтрацію нейтрофілів в ішемізованих ділянках міокарда, що сумарно визначає його кардіопротекторний ефект. Кардіопротекторний ефект карведилолу також виявляється пригніченням апоптозу кардіоміоцитів унаслідок моделювання транскрипції генів [34, 36]. Згідно з результатами експериментальних досліджень карведилол має виражену кардіопротекторну дію за рахунок пригнічення гіпертензивно індукованого ремоделювання міокарда [29].

Заслуговують на увагу експериментальні дослідження, що проводяться останнім часом з метою вивчення властивості карведилолу знижувати портальний тиск при цирозі печінки. Механізм цього ефекту пов'язують зі зниженням гепатоцелюлярного опору, зменшенням портального тиску, об'єму портального кровотоку та підвищенням системного та портального судинного опору [39]. В цьому дослідженні також показано, що карведилол зменшував ендотелійзалежну вазодилататорну активність. Клінічними дослідженнями встановлено властивість карведилолу знижувати тиск у системі venae portae (градієнт венозного тиску в печінкових судинах) у хворих із цирозом печінки, не впливаючи негативно на функцію нирок [28, 52].

1.4. Інші фармакологічні властивості

В експерименті на щурах В.L. Tual та співавтори показали, що карведилол зменшував гіпертрофію правого шлуночка та знижував гіпертензію у легеневій артерії [55]. Карведилол також покращував показники виживання та тривалості життя у щурів з легеневою АГ [56]. Поєднане застосування карведилолу і валсартану частково запобігало розвитку гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ) і значно покращувало виживання у щурів з легеневою АГ [56]. Однією з можливих причин встановленого ефекту є властивість карведилолу блокувати a-адренорецептори та кальцієві канали і як результат – пригнічувати проліферацію гладеньком'язових клітин, які були виділені у хворих на легеневу АГ [37].

Нефропротекторні властивості карведилолу встановлено також як в експериментальних дослідженнях, так і у клінічних дослідженнях [42].

2. Клінічна ефективність карведилолу

2.1. Застосування для лікування артеріальної гіпертензії

Поширеність АГ серед населення різних регіонів світу, частота важких ускладнень, що виявляють при цій патології (АГ належить до захворювань з високим серцево-судинним ризиком), вимагають формування у хворих і лікарів позитивних мотивацій та переконань про необхідність проведення ефективної фармакотерапії [2, 19, 58]. До позитивних властивостей карведилолу необхідно віднести його тривалу антигіпертензивну дію: препарат нормалізує варіабельність АТ та частоту скорочень серця (ЧСС) протягом доби [17, 20].

При поєднанні АГ з ІХС карведилол (застосовували 4 тиж) зумовлював більш сприятливі гемодинамічні зміни, ніж атенолол. Карведилол знижував АТ і покращував скоротливу здатність міокарда [3]. Препарат достовірно знижує гіпертрофію ЛШ та лівого передсердя (ЛП), зменшуючи електричну нестабільність міокарда [9].

Згідно з результатами метааналізу дослідження антигіпертензивного ефекту карведилолу більш ніж у 2,5 тис. хворих на АГ максимальне зниження АТ розвивається через 1–2 тиж [53].

Бета-адреноблокатори з вазодилатуючою активністю підсилюють чутливість тканин до інсуліну [41]. Властивість карведилолу зменшувати інсулінорезистентність зумовлена b1-адреноблокуючою активністю і підвищенням активності ліпопротеїнліпази в м'язах. Це підсилює кліренс ліпідів і поліпшує периферійну перфузію, сприяючи більш активному поглинанню глюкози тканинами [15]. У подвійному сліпому рандомізованому дослідженні призначали карведилол і атенолол хворим на цукровий діабет 2-го типу в поєднанні з АГ [38]. Після 24-тижневої терапії карведилолом рівні глікемії й інсуліну натще знизилися, а при лікуванні атенололом – підвищилися. У хворих з АГ і цукровим діабетом 2-го типу вже через 30 днів застосування карведилолу спостерігали зменшення систолічного і діастолічного АТ, брадикардію, а також тенденцію до збільшення фракції викиду ЛШ [10]. Карведилол знижував АТ у хворих не тільки з легкою, а і з тяжкою формами АГ, викликав регрес гіпертрофії міокарда ЛШ та поліпшував внутрішньосерцеву гемодинаміку, виявляючи органопротекторну дію [1].

У дослідженні GEMINI за участю 1235 хворих, яке завершилося в 2004 р., порівнювали метаболічні ефекти карведилолу і метопрололу у хворих на цукровий діабет 2-го типу і АГ. Застосування карведилолу не впливало на глікемічний профіль організму [27].

Висока клініко-фармакологічна активність та метаболічна нейтральність карведилолу зумовлюють його широке застосування у пацієнтів з АГ й цукровим діабетом, а також у хворих з метаболічним синдромом, що особливо важливо при лікуванні осіб похилого віку [13].

2.2. Застосування для лікування ішемічної хвороби серця

У порівняльному дослідженні карведилолу й верапамілу (313 пацієнтів із стабільною стенокардією) показано, що карведилол більшою мірою, ніж верапаміл, зменшує прояви ІХС, знижує систолічний АТ, ЧСС у спокої і при фізичному навантаженні, а також збільшує фракцію викиду ЛШ. Карведилол має більш сприятливий профіль переносності у хворих з ІХС порівняно з верапамілом [40]. Карведилол більш ефективний при лікуванні ІХС, ніж метопролол [18].

Виражена антиангінальна ефективність карведилолу зумовлена a1-блокуючою активністю, що сприяє дилатації вінцевих судин і колатералей ураженої стенозом ділянки, і тим самим покращує перфузію серцевого м'яза [1, 20, 50]. Карведилол у добовій дозі 25–50 мг виявляє виражену антиангінальну та антиаритмічну дію у хворих із ХСН ІІ–ІІІ функціонального класу ішемічної етіології і синусовим ритмом. У хворих зменшилася кількість нападів стенокардії на 40,5 %, покращилася переносність до фізичного навантаження [8]. Результати 3-місячного багатоцентрового рандомізованого з подвійним сліпим контролем дослідження у 364 пацієнтів зі стабільною стенокардією, які приймали карведилол у дозі 25–50 мг двічі на добу або метопролол – 50–100 мг двічі на добу, показали добру антиангінальну й антиішемічну дію обох препаратів [35]. Проте час до появи депресії сегмента ST при фізичному навантаженні був більшим при застосуванні карведилолу, ніж метопрололу. Переносність карведилолу була доброю, і при підвищенні дози препарату кількість небажаних побічних явищ не збільшилася.

Згідно з дослідженням CHAPS [51] карведилол, на відміну від інших b-адреноблокаторів, не має кардіодепресивного впливу, поліпшує якість і тривалість життя пацієнтів з гострим інфарктом міокарда (ІМ). Це було перше рандомізоване дослідження, у якому порівнювали карведилол із плацебо в 151 хворого після гострого ІМ. Лікування починали протягом 24 год з моменту появи у хворих болю у грудній клітці, а дозу препарату збільшували до 25 мг двічі на добу. Згідно з отриманими даними частота розвитку негативних кардіальних подій при застосуванні карведилолу зменшилася на 49 %. Карведилол значно поліпшував відновлення функції ЛШ після гострого ІМ, як через 7 днів, так і через 3 міс. При лікуванні карведилолом маса ЛШ достовірно зменшувалася, у той час як у пацієнтів, що приймали плацебо, – збільшувалася. Товщина стінки ЛШ також зменшувалася. Карведилол сприяв збереженню геометрії ЛШ, запобігаючи змінам індексу сферичності, ехокардіографічного індексу ремоделювання й розміру ЛШ. Слід відзначити, що ці результати в дослідженні CHAPS були отримані при монотерапії карведилолом.

Згідно з результатами великомасштабного дослідження CAPRICORN встановлена добра переносність карведилолу і його виражений антиремоделюючий вплив на серцевий м'яз, що сприяло зниженню ризику смерті у пацієнтів, які перенесли ІМ. Результати проведеного дослідження свідчать про виражений вплив карведилолу на зворотний розвиток ремоделювання міокарда в пацієнтів із ХСН й ІХС та підтверджують необхідність більш раннього призначення препарату при ішемії міокарда [32].

Застосування карведилолу у хворих з ІМ приводить до достовірного зниження концентрації ендотеліну-1, ендотелійзалежного вазоконстриктора, рівень якого підвищений у хворих на ІМ [5]. Цікавим є дослідження впливу карведилолу на рівень прозапальних цитокінів у хворих із середньою та тяжкою серцевою недостатністю (СН). Карведилол достовірно знижував рівень інтерлейкінів(ІЛ)-1 ІЛ-2, ІЛ-6, фактора некрозу пухлини a [23]. Таким чином, результати наведених досліджень дозволяють рекомендувати більш широко застосовувати карведилол для лікування хворих з ІХС.

Встановлено, що при ІМ клітинами міокарда шлуночків продукується натрійуретичний пептид типу В. Концентрація нейрогормону в крові хворих корелює з тяжкістю дисфункції ЛШ та вираженістю патологічних змін у серцевому м'язі [31]. Застосування карведилолу протягом 1 міс у хворих на ІМ знижувало рівень натрійуретичного пептиду типу В у хворих з клінічними ознаками СН [7]. Завдяки цим фармакологічним властивостям карведилол може перевершувати традиційні b1-селективні препарати з огляду на поліпшення перфузії міокарда й сприяти збереженню систолічної функції серцевого м'яза у хворих на ІХС.

2.3. Карведилол у лікуванні хронічної серцевої недостатності

Активація симпатоадреналової системи (САС) є одним з головних патогенетичних механізмів розвитку ХСН. Пригнічуючи активність САС, b-адреноблокатори зарекомендували себе перспективним класом препаратів, ефективних як для профілактики, так і для лікування ХСН [6, 45].

Історія застосування b-адреноблокаторів при терапії хворих із ХСН нараховує більше 25 років. Великомасштабні міжнародні дослідження CIBIS-II, MERIT-HF, BEST, COPERNICUS [15] підтвердили ефективність b-адреноблокаторів як препаратів першого ряду для лікування пацієнтів із ХСН [15, 30].

Дослідження СOPERNІCUS, в якому вивчали ефективність карведилолу у хворих на СН ІІІ–ІV функціонального класу за NYHA (n=2289), завершилося в березні 2000 р. У ньому встановлено достовірне зниження загальної смертності на 35 %, кількості госпіталізацій унаслідок серцево-судинних ускладнень – до 31 % [14, 24, 33, 43, 47].

У хворих із ХСН, яку спричинили ІХС та дисфункція ЛШ, монотерапія карведилолом збільшувала фракцію викиду ЛШ і поліпшувала показники гемодинаміки [6, 49].

Цікавими є результати дослідження COMET, в яке було залучено 3029 хворих із ХСН. На початку лікування застосовували карведилол у дозі 3,125 мг двічі на добу або метопролол у дозі 5 мг двічі на добу і поступово (раз на 2 тиж) збільшували дозу до цільової – 25 мг для карведилолу і 50 мг для метопрололу двічі на добу. Пацієнтів спостерігали протягом 58 міс. У групі застосування карведилолу ризик виникнення смерті був на 17 % меншим, ніж у групі метопрололу [48].

Нами також проведено клінічне дослідження, метою якого було вивчення ефективності карведилолу (корвазану, ВАТ «Київмедпрепарат», корпорація «Артеріум») у хворих із ХСН та АГ порівняно з метопрололом. Карведилол виявися ефективним та безпечним препаратом для лікування хворих із ХСН на фоні АГ. У хворих із ХСН ІІА і ІІБ стадії та АГ при застосуванні карведилолу протягом 50 днів знижувалися як систолічний, так і діастолічний АТ, ЧСС. У досліджуваних хворих карведилол при такому періоді застосування зумовлював тенденцію до збільшення фракції викиду ЛШ.

Таким чином, карведилол – один з ефективних препаратів класу b-адреноблокаторів, застосовуваних у цей час при лікуванні ХСН [6].

Проведено також дослідження квантово-фармакологічних властивостей карведилолу з метою визначення хімічних груп препарату, які зумовлюють його клініко-фармакологічну активність. Результати проведених досліджень свідчать про те, що найбільша електронна щільність за показниками зарядів на атомах у молекулі карведилолу локалізована навколо атомів кисню, незначний надлишок електронів – біля атомів азоту. Карведилол можна віднести до м'яких реагентів, що зумовлює можливість його молекули взаємодіяти з лужними біолігандами біомембрани (амінокислоти, ароматичні речовини) та блокувати a- та b-адренорецептори.

Узагальнюючи результати власних досліджень та дані літератури [4, 11, 22, 54, 57, 60], слід констатувати, що карведилол поряд з основними властивостями, які притаманні класу b-адреноблокаторів, має такі додаткові переваги:

  • виявляє антигіпертензивну, антиангінальну, антиоксидантну дію;
  • на відміну від b1-селективних адреноблокаторів (метопрололу, атенололу), не тільки не зменшує, а й покращує чутливість тканин до інсуліну. При застосуванні карведилолу рівень інсуліну в організмі не підвищується;
  • не збільшує кількість атерогених фракцій тригліцеридів, що вигідно вирізняє його з-поміж інших b1-селективних адреноблокаторів;
  • більше, ніж метопролол, підвищує кровообіг у нирках, покращуючи показник клубочкової фільтрації;
  • за рахунок блокади b2-адренорецепторів гальмує проліферацію гладеньком'язових клітин, що свідчить про його антипроліферативний ефект;
  • має антиоксидантний ефект за рахунок наявності карбазольного фрагменту в молекулі, пригнічує активність вільних радикалів та підвищення рівня супероксиддисмутази;
  • препарат покращує функцію ендотелію судин, знижує тиск у легеневій артерії та системі venae portae.

Отримані в ході вищеописаних досліджень дані переконливо доводять наявність суттєвих переваг у карведилолу перед традиційними b-адреноблокаторами, що зумовлено його позитивними клініко-фармакологічними та квантово-фармакологічними властивостями.

Література

  1. Андрієвська С.О., Калинчук С.В., Кротенко В.К. та ін. Перспективи застосування b-адреблокаторів у лікуванні помірних і тяжких форм артеріальної гіпертензії // Новости медицины и фармации. – 2007. – № 2 (206). – С. 1-7.
  2. Березин А.Е. Стратегические подходы к профилактики и лечению артериальной гипертензии // Укр. мед. часопис. – 2007. – Т. 60, № 4. – С. 18-24.
  3. Берко Г.К., Сєркова В.К., Монастирський Ю.І. Застосування карведилолу у хворих на гіпертонічну хворобу у поєднанні з ішемічною хворобою серця // Лікарська справа. – 2006. – № 1/2. – С. 81-84.
  4. Бесага Є.М. Місце Корвазану в терапії хронічної серцевої недостатності // Здоров'я України. – 2004. – № 19 (104). – С. 35-36.
  5. Білецький С.С. Ендотелійпротекторні властивості карведилолу у хворих з гострим інфарктом міокарда // Укр. кардіол. журн. – 2007. – № 2. – С. 81-84.
  6. Воронков Л.Г., Богачова Н.В., Гавриленко Т.І. та ін. Клініко-гемодинамічні ефекти лікування карведилолом у хворих з хронічною серцевою недостатністю: зв'язок лабораторних показників і параметрів вегетативної регуляції ритму серця // Укр. кардіол. журн. – 2004. – № 1. – С. 93-96.
  7. Голікова І.П., Деяк С.І., Слободський В.А. Вплив лікування карведилолом на показники функції ендотелію та системного запалення в плазмі крові у хворих зі стабільною стенокардією // Укр. ревматол. журн. – 2006. – № 3. – С. 42-44.
  8. Дзяк Г.В. Опыт применения корвазана у больных с хронической сердечной недостаточностю ишемической этиологии и синусовым ритмом // Здоров'я України. – 2005. – № 15-16. – С. 34-35.
  9. Ена Л.М., Кондратюк В.Е. Влияние длительной терапии карведилолом на показатели векторкардиограммы и электрокардиограммы высокого разрешения у больных с артериальной гипертензией среднего и пожилого возраста // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 2. – С. 44-51.
  10. Ждан В.Н., Стародубцев С.Г., Иваницкий И.В. Эффективность корвазана в лечении артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом II типа // Новости медицины и фармации. – 2006. – № 18 (200). – С. 1-3.
  11. Журавлева М.В. Карведилол – эффективное средство терапии сердечной недостаточности // Фарматека. – 2004. – № 2 (81). – С. 28-29.
  12. Имантаева Г.М. Антиоксидантные свойства карведилола (дилатренд) у больных инфарктом миокарда // Аллергология и иммунология. – 2005. – Т. 6, № 2. – С. 24.
  13. Лишневская В.Ю., Коберник Н.Н. Влияние корвазана на морфофункциональное состояние миокарда и гемореологические показатели у пациентов старшего возраста с сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда // Перспективы применения препарата корвазан в лечении хронической сердечной недостаточности и артериальной гипертензии. – К., 2007. – С. 11-16.
  14. Лякишев А.А. Влияние карведилола на заболеваемость больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью. Результаты исследования COPERNICUS // Кардиология. – 2003. – Т. 43, № 8. – С. 73.
  15. Мельник М.В., Шилов А.М. Карведилол в лечении сердечно-соcудистых заболеваний // Рос. мед. журн. – 2007. – Т. 15, № 9. – С. 736-742.
  16. Мерай И., Апанова О.И., Павликова Е.П. Эффекты карведилола на антиоксидантную активность и переносимость физической нагрузки у больных стабильной стенокардией и артериальной гипертонией // Клин. фармакология и терапия. – 2006. – № 3. – С. 52-55.
  17. Поливода С.Н., Черепок А.А., Соловьюк А.О. Коррекция симпатоадреналовой дисфункции у больных с гипертонической болезнью: потенциальные возможности карведилола // Укр. кардіол. журн. – 2004. – № 1. – С. 86-92.
  18. Почепцова Е.Г. Сравнительная оценка эффективности применения карведилола и метопролола у больных с острым инфарктом миокарда // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 5. – С. 36-38.
  19. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Артериальная гипертензия. Практичное руководство / Под. ред. В.Н. Коваленко. – К.: Морион, 2001. – 528 с.
  20. Свищенко Е.П., Овдиенко Т.Н., Ярынкина Е.А. и др. Особенности влияния карведилола на суточный профиль артериального давления, показатели вариабельности ритма сердца и функцию эндотелия у больных с мягкой артериальной гипертензией // Укр. кардіол. журн. – 2003. – № 6. – С. 36-43.
  21. Ситникова М.Ю., Шляхто Е.В. Эндотелиальная протекция у больных с выраженной сердечной недостаточностью на фоне длительной терапии карведилолом // Клин. медицина. – 2003. – Т. 81, №. 7. – С. 44-47.
  22. Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія: виявлення та стратифікація ризику // Практична ангiологiя. – 2005. – № 1. – С. 62-66.
  23. Тепляков А.Т., Дибиров М.М., Болотская Л.А. и др. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца // Кардиология. – 2004. – Т. 44, № 9. – С. 50-57.
  24. Adams K.F., Jr. Which beta-blocker for heart failure? // Amer. Heart J. – 2001. – № 141. – P. 884-889.
  25. Afonso R.A., Patarrao R.S., Macedo M.P. et al. Carvedilol's actions are largely mediated by endogenous nitric oxide // Rev. Port. Cardiol. – 2006. – Vol. 25. – P. 911-917.
  26. Afonso R.A., Patarrao R.S., Macedo M.P. et al. Carvedilol action is dependent on endogenous production of nitric oxide // Amer. J. Hypertension. – 2006. – Vol. 19 (4). – P. 419-425.
  27. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. GEMINI Investigators. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial // JAMA. – 2004. – Vol. 292 (18). – P. 2227-2236.
  28. Banares R., Moitinho E., Matilla A. et al. Randomised comparison of long-term carvedilol and propranolol administration in the treatment of portal hypertension in cirrhosis // Hepatology. – 2002. – Vol. 36, № 6. – P. 1367-1373.
  29. Barone F.C., Campbell W.G.Jr., Nelson A.H. et al. Carvedilol prevents severe hypertensive cardiomyopathy and remodeling // J. Hypertension. – 1998. – Vol. 16, № 6. – P. 871-884.
  30. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial // Lancet. – 1999. – № 353. – P. 9-13.
  31. Crilley J.G., Farrer M. Left ventricular remodelling and brain natriuretic peptide after first myocardial infarction // Heart. – 2001. – Vol. 86, № 6. – P. 638-642.
  32. Dargie H.J. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial // Lancet. – 2001. – Vol. 357 (9266). – P. 1385-1390.
  33. Das Gupta P., Broadhurst P., Raftery E.B. et al. Value of carvedilol in congestive heart failure secondary to coronary artery disease // Amer. J. Cardiology. – 1990. – № 66. – P. 1118-1123.
  34. Devereaux P.J., Scott Beattie W., Choi P.T.L. et al. How strong is the evidence for the use of preoperative b-blockers in non-cardiac surgery? Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials // Brit. Med. J. – 2005. – Vol. 331. – P. 313-321.
  35. Does van der R., Hauf-Zachariou U., Pfarr E. et al. Comparison of safety and efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pectoris // Amer. J. Cardiology. – 1999. – Vol. 83 (5). – P. 643-649.
  36. Feuerstein R., Yue T.L. A potent antioxidant, SB209995, inhibits oxygen-radical-mediated lipid peroxidation and cytotoxicity // Pharmacology. – 1994. – Vol. 48. – P. 385-391.
  37. Fujio H., Nakamura K., Matsubara H. et al. Carvedilol inhibits proliferation of cultured pulmonary artery smooth muscle cells of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 2006. – Vol. 47, № 2. – P. 250-255.
  38. Giuigliano D., Acampora R., Marfella R. et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulindependent diabetes mellitus and hypertension: a randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. – 1997. – Vol. 126, № 12. – Р. 995-999.
  39. Han-Chien Lin, Yi-Tsau Huang, Hung-Chi Wei et al. Hemo-dinamic effects of one week of carvedilol administration on cirrhotic rats // J. Gastroenterology. – 2006. – Vol. 41, № 4. – P. 361-358.
  40. Hauf-Zachariou U., Blackwood R.A., Gunawardena K.A. et al. Carvedilol versus verapamil in chronic stable angina: a multicentre trial // Eur. J. Clin. Pharmacology. – 1997. – № 52. – P. 95-100.
  41. Jacob S. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of betа-blocking agents? // J. Hypertension. – 1998. – № 11. – P. 1258-1265.
  42. Kett M.M., Denton K.M., Boesen E.I. et al. Effects of early carvedilol treatment and withdrawal on the development of hypertension and renal vascular narrowing // Amer. J. Hypertension. – 2004. – Vol. 2. – P. 161-166.
  43. Kukin M.L. Beta-blockers in chronic heart failure: considerations for selecting an agent // Mayo Clin. Proc. – 2002. – Vol. 11. – P. 1199-1206.
  44. Lindholm L., Carlsberg B., Samuelsson O. Shoued b-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 1545-1553.
  45. Maggioni A. Review of the new ESC quidelines for the pharmacological management of chronic heart failure // Eur. Heart J. – 2005. – № 7. – P. 115-121.
  46. Meyer-Sabelek W.A., Schuete K.L., Thiede N.M. et al. Acute hypotensive response of a new antihypertensive drug (BM 14, 190) in essential hypertensive patients // J. Hypertension. – 1983. – Vol. 1 (Suppl. 2). – P. 351-352.
  47. Packer M., Fowler M.B., Roecker E.B. et al. Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study Group. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study // Circulation. – 2002. – Vol. 106 (17). – P. 2194-2199.
  48. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.G. et al. Compari-son of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol or Metoprolol Euro-pean Trial (COMET): randomised controlled trial // Lancet. – 2003. – № 362. – P. 7-13.
  49. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Olsson L. et al. Prognostic relevance of atrial fibrillation in patients with chronic heart failure on long-term treatment with beta-blockers: results from COMET // Еur. Heart J. – 2006. – Vol. 27 (2). – P. 247.
  50. Ruffolo R.R.Jr., Gellai M., Hieble J.P. et al. The pharmacology of carvedilol // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1990. – Vol. 38 (Suppl. 2). – P. 82-88.
  51. Senior R., Basu S., Kinsey C. et al. Carvedilol prevents remodeling in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction // Amer. Heart J. – 1999. – Vol. 137 (4). – P. 646-652.
  52. Stanley A.J., Therapondos G., Helmy A. et al. Acute and chronic haemodynamic and renal effects of carvedilol in patients with cirrhosis // J. Hepatology. – 1999. – Vol. 30, № 3. – P. 479-484.
  53. Steinen U. The once daily regimen of carvedilol: a metа-analysis approach // J. Cardiovasc. Pharmacology. – 1992. – Vol. 19 (Suppl. 1). – P. 128-133.
  54. Stroe A.F., Gheorghiade M. Carvedilol: b-Blockade and beyond //Rev. Cardiovasc. Med. – 2004. – Vol. 5 (Suppl. 1). – P. 18-27.
  55. Tual L., Morel O.E., Favret F. et al. Carvedilol inhibits right ventricular hypertrophy induced by chronic hypobaric hypoxia // Pflugers. Arch. – 2006. – Vol. 452, № 4. – P. 371-379.
  56. Usui S., Yao A., Hatano M. et al. Upregulated neurohumoral factors are associated with left ventricular remodelling and poor prognosis in rats with monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension // Circ. J. – 2006. – Vol. 70, № 9. – P. 1208-1215.
  57. Witte K., Thackray S., Clark A. et al. Clinical trials update: IMPROVEMENT-HF, COPERNICUS, МUSTIC, ASPECT-II, APRICOT and HEART // Eur. J. Heart Failure. – 2000. – № 2. – P. 455-460.
  58. Wolf-Maler K., Cooper R.S., Banegas J.R. et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada and the United States // JAMA. – 2003. – Vol. 289, № 18. – P. 2363-2369.
  59. Yue T.L. SB 211475, a metabolite of carvedilol, a novel antihypertensive agent, is a potent antioxidant // Eur. J. Pharmacol. – 1994. – Vol. 251. – P. 237-243.
  60. Yue T.L., Cheng H.Y., Lysko P.G. et al. Carvedilol, a new vasodilator and beta-adrenoceptor antagonist, is an antioxidant and free radical scavenger // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1992. – Vol. 26. – P. 92-98.

Укркардіо




Наиболее просматриваемые статьи: