Мабтера (Mabthera) (продолжение...)

Комбинация с CVP (R-CVP) При комбинированной терапии R-CVP (Мабтера 375 мг/м2 в первый день каждого цикла, циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до 2 мг/сут в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сут, 1-5 день; каждые 3 недели, всего 8 циклов) главные критерии эффективности - снижение риска отсутствия терапевтического ответа на 67% и увеличение времени до развития неэффективности терапии с 6.7 мес до 25.9 мес (р<0.0001).

Частота ответа (полный ответ, неподтвержденный полный ответ, частичный ответ) в группе R-CVP составила: 80.9% по сравнению с 57.2 % (р<0.0001). Через 18 мес после начала терапии медиана продолжительности ответа на лечение не была достигнута в группе R-CVP и составила 9.8 мес в группе CVP (р<0.0001). Риск рецидива заболевания снизился на 70% при назначении R-CVP (р<0.0001). Частота выживаемости без событий через 12 мес терапии составила 69% в группе R-CVP, по сравнению с 32% в группе CVP. Мабтера увеличивает время до назначения новой терапии или смерти, время до прогрессирования заболевания с 14.5 до 27 мес (р<0.0001). Через 12 мес у 81% пациентов, получавших Мабтеру, не отмечено рецидива заболевания, по сравнению с 58% у пациентов, получавших только CVP. Преимущества комбинации Мабтеры с CVP наблюдались у всех больных, независимо от возраста, количества экстранодальных поражений, вовлечения костного мозга, повышения уровня ЛДГ, β2–микроглобулина, наличия В-симптомов, массивного поражения, количества пораженных узлов, гемоглобина, значений международного прогностического индекса (IPI) и индекса FLIPI у больных с фолликулярной лимфомой.

Поддерживающая терапия

У пациентов с рецидивирующей или резистентной к терапии фолликулярной неходжкинской лимфомой после индукционной терапии R-CHOP или CHOP поддерживающая терапия Мабтерой значительно и статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания до 42.2 мес по сравнению с 14.3 мес у пациентов, не получавших поддерживающую терапию, снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Ожидаемый уровень выживаемости без прогрессирования через 12 мес в группе поддерживающей терапии составил 78% по сравнению с 57% в контрольной группе, не получавшей поддерживающую терапию Мабтерой. Поддерживающая терапия Мабтерой снижает риск смерти на 56%, увеличивает время до назначения новой схемы терапии (38.8 мес по сравнению с 20.1 мес) и снижает риск назначения новой схемы терапии – на 50%.

У пациентов с полным или неподтвержденным полным ответом назначение Мабтеры в качестве поддерживающей терапии значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания с 16.5 мес до 53.7 мес и снижает риск рецидива на 67%. Преимущества поддерживающей терапии Мабтерой получены для всех подгрупп пациентов независимо от типа индукционной терапии (CHOP или R-CHOP), ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ), а также независимо от возраста, пола, стадии заболевания, значений IPI, FLIPI, В–симптомов, вовлечения костного мозга, количества пораженных лимфоузлов и экстранодальных очагов, числа предшествующих режимов терапии, лучшего ответа на терапию, уровня ЛДГ, гемоглобина и β2-микроглобулина, за исключением подгруппы пациентов с массивным поражением. Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома

Применение схемы R-СНОР (Мабтера 375 мг/м2 в первый день цикла в комбинации с CHOP: циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до максимум 1 мг в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сут в дни 1-5, каждые 3 недели, всего 8 циклов) у нелеченных пациентов пожилого и старческого возраста (от 60 до 80 лет) приводит к статистически достоверному увеличению "бессобытийной" выживаемости с 13 до 35 мес, по сравнению с использованием только схемы СНОР (р=0.0001) (к "событиям" относят летальные исходы, рецидивы или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы терапии).

Применение схемы R-СНОР снижает риск указанных событий на 41%. Медиана продолжительности наблюдения составила 31 месяц. Общая выживаемость в группе R-СНОР достоверно увеличилась до 68.2% по сравнению с 57.4% в группе СНОР, при этом риск летального исхода снизился на 33% (р=0.0094). Терапия по схеме R-СНОР также превосходила схему СНОР по частоте полной ремиссии к концу курса лечения (76.2% и 62.4%, соответственно; р=0.0028). Риск прогрессирования заболевания в группе R-CHOP снижался на 46%, а риск рецидива – на 51%. Преимущества схемы R-СНОР не зависят от пола, возраста, значения IPI с поправкой на возраст, ECOG, β2-микроглобулина, ЛДГ, альбумина, В-симптомов, массивного поражения, вовлечения в процесс костного мозга и экстранодального поражения.

Ревматоидный артрит

Ритуксимаб в комбинации с метотрексатом существенно снижает активность заболевания. Клинический эффект не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР20), по сравнению с монотерапией метотрексатом отмечен у большинства больных, независимо от титра ревматоидного фактора, возраста, пола, площади поверхности тела, расы, предшествующей терапии и активности заболевания. Клинически и статистически значимое улучшение при терапии Мабтерой отмечено в отношении всех критериев АКР: числа отекших и болезненных суставов, болевого индекса, С-реактивного белка, ревматоидного фактора, наряду с улучшением общей оценки эффективности лечения по мнению врача и пациента, оценки интенсивности боли по мнению пациента, индекса степени потери трудоспособности. Ритуксимаб существенно снижает индекс активности заболевания DAS28. Хороший и умеренный ответ по критериям EULAR был достигнут у значительно большего числа пациентов при назначении Мабтеры с метотрексатом, по сравнению с монотерапией метотрексатом.

Пациенты, получившие терапию препаратом Мабтера, отмечали значительное улучшение индекса нетрудоспособности (по опроснику оценки здоровья – HAQ-DI), слабости (FACIT-F) и улучшение как физических, так и психических показателей по опроснику SF-36. При назначении ритуксимаба отмечается значительное снижение концентрации ревматоидного фактора (диапазон 45-64%). Концентрация иммуноглобулинов, количества лимфоцитов, лейкоцитов оставалась в пределах нормальных значений, за исключением преходящего снижения количества лейкоцитов в течение первых 4 недель от начала терапии.

Как при монотерапии Мабтерой, так и в комбинации с метотрексатом отмечено значительное снижение маркеров воспаления (ИЛ-6, ЦРБ, белок амилоид сыворотки типа А, протеин S100 изотипы А8 и А9). Частота ответа на терапию Мабтерой у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.

Побочное действие

Реакции, связанные с инфузией: озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, лихорадка, зуд, крапивница, раздражение глотки, ринит, тахикардия, рвота, боли, признаки синдрома лизиса опухоли.

В отдельных случаях во время проведения схемы R-СНОР: инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких. Инфекции: инфекции дыхательных путей (наиболее часто – назофарингит, синусит; бронхит, пневмония, суперинфекции легких), инфекции мочевыводящих путей, сепсис, опоясывающий герпес, септический шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия; очень редко - реактивация вирусного гепатита В.

• Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения; менее 1% - лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови; очень редко - панцитопения (через 4 недели и более после последнего введения ритуксимаба), преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца; транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
• Со стороны дыхательной системы: ринит, слизистые выделения из носа, бронхоспазм, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, одышка, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты; менее 1% - гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, астма.
• Со стороны организма в целом: раздражение глотки, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, периферические отеки, мукозит, обморок, снижение массы тела, полиорганная недостаточность, синдром быстрого лизиса опухоли; очень редко - сывороточная болезнь; менее 1% - увеличение живота, анафилактические реакции, боли в месте инъекции.
• Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, мерцание предсердий), нестабильная стенокардия, вазодилатация, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, сердечная недостаточность, снижение фракции выброса, отек легких, инфаркт миокарда; очень редко: васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.
• Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, гипестезия, мигрень, спутанность сознания; очень редко - невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, паралич лицевого нерва) в различные периоды терапии – вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой, спутанность сознания; менее 1% - нервозность, депрессия, чувство тревоги, извращение вкуса.
• Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, мышечные спазмы, остеоартрит.
• Со стороны эндокринной системы: гипергликемия, декомпенсация сахарного диабета. Дерматологические реакции: зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция; очень редко - тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.
• Со стороны органов чувств: нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.
• Со стороны лабораторных показателей: повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, бактериемия.

Монотерапия Инфузионные реакции чаще возникают при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% - 3 и 4 степени тяжести) при 1-й инфузии до 30% (2% - 3 и 4 степени тяжести) при 4-й и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при 8-й инфузии.

Инфекции: Мабтера вызывает истощение пула В-клеток в 70-80% случаев и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. 30.3% - инфекционные осложнения (независимо от причины), в т.ч. 18.8% - бактериальные инфекции, 10.4% - вирусные инфекции, 1.4% - грибковые инфекции, 5.9% - инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов: во время терапии (1.4%) и у пациентов во время наблюдения без лечения (2.5%).

• Со стороны системы кроветворения: тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1.7% больных, тяжелая нейтропения – у 4.2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4) - у 1.1% больных. Сообщалось об 1 случае транзиторной апластической анемии и 2 случаях гемолитической анемии.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: побочные эффекты наблюдались в 18.8% случаев, наиболее часто - артериальная гипо- и гипертензия.